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    公开号:WO1991016314A1
    申请号:PCT/JP1991/000517
    申请日:1991-04-19
    公开日:1991-10-31
    发明作者:Keizo Tanikawa；Akira Saito；Takashi Matsumoto；Ryozo Sakoda；Nobutomo Tsuruzoe；Ken-Ichi Shikada
    申请人:Nissan Chemical Industries Ltd.；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ピリ ダジノ ン誘導体
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は血小板凝集阻害作用、 強心作用、 血管拡張作用ま たは、 並びに抗 S R S— A作用を有する新規な 3 (2H) -ピリ ダ ジノ ン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容されるその塩、 その製造法並びにこれを有効成分として含有する医薬組成物 に関するものである。
    [0005] 背景技術
    [0006] 1 ) 抗血栓剤分野
    [0007] 血小板凝集は病態との関連の面において、 血栓形成に重要 な役割を演じているこ とが明らかにされている。 血栓形成が 原因として発症する血栓症諸疾患としては脳血栓症、 肺血栓 症、 心筋梗塞、 狭心症、 末梢動脈閉塞症などが主要なものと してあげられ、 これらはいずれも有用な薬剤開発が必要とさ れている疾患領域である。 これら血栓症の予防および治療薬 として血小板凝集阻害作用を有する抗血栓剤が注目されてい る。 これまでアスピリ ンの効果が広く検討されており、 さ ら に、 最近になってチクロ ビジン、 シロス夕ゾールが臨床開発 されてきているが、 効力の面でさ らに強力な薬剤が望まれて いるのが現状である。
    [0008] また、 前記の血栓症諸疾患の他に、 血小板との関わりが示 唆されている疾患が種々指摘されている。 これらの疾患とし て、 腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、 最近になって血小 板機能の抑制作用を有する抗血栓剤のこれらを中心と した疾 患に対する予防、 治療効果に関し、 広く研究が行われつつあ る 〔ジャーナル ' ォブ ' ロイヤル ' カ レッ ジ ' ォブ ' フ イ ジ シャ ンズ (Journal of Royal College of Physicians )、 7 巻、 1号、 5〜 1 8頁、 1 9 7 2年 ； 日本臨床、 4巻、 6号 、 1 3 0〜 1 3 6頁、 1 9 8 8年 ； アンチキャ ンサー ' リサ —チ (Anticancer Research)ヽ 6巻、 5 4 3〜 5 4 8頁、 1 9 8 6年参照〕 。
    [0009] 2 ) 強心剤分野
    [0010] 心筋収縮力を増強する強心剤はう つ血性心不全治療薬とし て古くから用いられてきた。 しかし、 これまでのジギタ リ ス に代表される強心配糖体、 ア ミ ノ フ ィ リ ン、 カテコールア ミ ン類などの強心薬は副作用が強く、 最近になって、 ミ ルリ ノ ン、 デノパミ ンなどの薬剤が臨床開発されている。
    [0011] 3 ) 血管拡張剤分野
    [0012] 血管拡張剤はこれまで数多くの薬剤が知られているが血小 板凝集阻害作用など循環器用剤として好ま しい作用を強力に 兼ね備えたバランスの良い薬剤は少ないのが現状である。
    [0013] 4 ) 抗 S R S— A剤分野
    [0014] S R S— A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) はアレルギー反応の際に、 ヒスタ ミ ン等と共に遊離するケ ミ カルメディエーターであり、 気道平滑筋を強力且つ持続的に 収縮させる生理活性物質として古くからその存在は現象面か ら知られていた。
    [0015] 1 9 7 9年に、 S R S— Aの本体はロイ コ ト リ ェン C4 ( 以下、 L T C 4 という） 、 ロイ コ ト リェン D4 (以下、 L T D4 という） 及びロイコ ト リェン E 4 (以下、 LTE 4 とい う） 〔総称してペプチ ドロイコ ト リェンと呼ぶ〕 の混合物で あるこ とが解明された。
    [0016] S R S— Aは病態との関連の面から広範な研究が進められ - - ており、 その結果、 気管支喘息、 ア レルギー性鼻炎、 じんま 疹、 枯草熱等の即時型ァ レルギ一との関連が明らかとなりつ つある。
    [0017] 更に、 種々 の炎症性疾患、 虚血性心疾患等との関連も示唆 されてきている。
    [0018] 従って、 S R S— Aの作用を阻害する薬剤は L T C4 、 LTD4 、 L T E 4 の何れか又はその混合物に起因する疾患 の予防又は治療薬として期待できる。
    [0019] 従来、 S R S— Aの作用を阻害する薬剤として、 かなりの 種類の薬剤が報告されている 〔 ドラ ッ グズ ' ォブ ' ザ ' フユ ウチヤァ— （Drugs of the Future) , 1 2巻， 4 5 3〜 4 7 4頁， 1 9 8 7年 ； ァニュアル ' レポー ト ' イ ン ' メディ シナノレケ ミ ス 卜 リ ー ( Annual Reports in Medicinal Chemis try ) , 2 2巻， 7 3〜 8 4頁， 1 9 8 7年 ； ァニュアル ' レビユウズ * イ ン · ファーマコロジカル · トキシコロジー (Annual Reviews in Pharmacological Toxicology;, 2 9巻， 1 2 3〜 1 4 3頁， 1 9 8 9年参照〕 。
    [0020] しかしながら、 何れの薬剤も未だ臨床上実用化されるには 至っていないのが現状である。
    [0021] 本発明の一般式 〔 I〕 の 6— ω—置換アルキレ ンォキシ一 3(2Η)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し 得るその塩と公知文献に記載された化合物との関係を以下に 説明する。
    [0022] (a) ドイツ特許公開公報 1670169号公報 （以下、 文献 a と いう） には、 3(2H)-ピリ ダジノ ンの 2位が水素原子、 脂肪族 (aliphatic). 環状脂肪族 （cycloaliphatic) 、 ァラ リ フ ァ ティ ッ ク（araliphatic) 又は芳香族（aromatic)基で、 4位が 塩素原子、 臭素原子で、 5位がァラルキルア ミ ノ基を含むァ ミ ノ基で及び 6位が塩素原子、 臭素原子、 水酸基又は炭素数 1 〜 4のアルコキシ基で置換された 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導 体の記載がある。
    [0023] しかし、 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導体の合成法、 農薬用途、 医薬、 染料その他の中間体としての用途の記載があるのみで、 実施例、 化合物の例示及び医薬的活性についての記載もない。
    [0024] (b) 日本公開特許公報、 特開昭 58- 183675 号 （以下、 文献 b という） には、 2位が低級アルキル基で、 4位が水素原子 で、 5位が置換ないし無置換ァニリ ノ基で及び 6位が水酸基 又は低級アルコキシ基で置換された 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導 体の記載がある。
    [0025] 本 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導体の用途としては、 鎮痛作用、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用、 抗リ ウマチ作用が明示され ているが、 具体的薬理活性については記載がない。
    [0026] (C) 日本公開特許公報、 特開昭 63-30187号、 ヨーロ ッパ特 許公開公報 0275997 号（ 以下、 文献 c という） に本発明化合 物と比較的類似した 6 —置換アルコキシ一 5 —置換べンジル Ύ ミ ノ — 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導体及びその抗 S R S— A剤 としての用途が記載されている。
    [0027] 発明の開示
    [0028] 本発明者は鋭意検討を行った結果、 意外にも文献 a〜 c に 開示されている何れの化合物とも異なる本発明の 3 (2H) -ピリ ダジノ ン誘導体及びその薬学的に許容しう る塩が、 抗血栓剤、 強心剤、 血管拡張剤、 または、 及び抗 S R S— A剤として、 さ らに優れた化合物であり、 上述の各種血栓性諸疾患、 う つ 血性心不全、 高血圧症または、 及び喘息ないし即時型ア レル ギー疾患などの予防又は治療薬の活性成分になり得るこ とを 見い出し、 本発明を完成した。
    [0029] 即ち、 本発明は一般式 〔 I 〕
    [0030]
    [0031] {式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖の アルキル基、 炭素数 3〜 4のアルケニル基又は （CH2)nC02R5 (nは 1〜 4の整数を、 R5は水素原子若しく は炭素数 1〜 4の 直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。
    [0032] R2は A1— Y1 CA1は炭素数 1〜12の直鎮又は分枝鎖のアルキ レ ンを、 Y1は C02R5(R5は前記に同じ。 ） 、 シァノ基、 0R6(R6 は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基若 しく はフユ二ル基を示す。 ） 又はいずれの位置で置換して もよいチェニル基又はピリ ジル基、
    [0033] (R7 及び! 8はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1 〜 4の直 鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 フエニル基若しく はいずれの位置で置換してもよいチアゾリ ル基又はチアジアゾリ ル基を示すか、 R 7及び R 8が一緖になつ て炭素数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はフヱニル 一 - 基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成 するか、 窒素原子と共にモルフ ォ リ ン環を形成する。 ） 、
    [0034] N-S02R9
    [0035] R5
    [0036] (R5は前記に同じ、 R9は炭素数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のァ ルキル基若しく は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル 基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示 す。 ） 、
    [0037] ( °及び R11はそれぞれ独立に水素原子、 ハ πゲン原子、 炭 素数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜4の ァシルァ ミ ノ基、 OR5 (R5は前記に同じ。 ） 、 NHS02Rs(Rgは前 記に同じ。 ） 又は S(0)ffl- R12(mは 0〜 2の整数を、 R12は炭素 数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。 但し、 R1 ()及び R11は同時に水素原子を示すことはない。 ） 、
    [0038] 0
    [0039] II
    [0040] N-C-R14 R13
    [0041] (R13は水素原子を、 R14はフヱニル基を示すか、 R13及び R14 が一緒になつて炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換され ていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成する。 ） 、 N - C02 - R1 6
    [0042] R1 5
    [0043] (R1 5 は水素原子若しく は炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分枝鎖の アルキル基を、 6 は炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分技鎖のアル キル基を示すか、 R1 5 及び R1 6 が一緒になって炭素数 1 〜 3 の直鎖の了ルキル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8 の アルキレンを形成する。 ） 、
    [0044] (R17 及び R1 8 はそれぞれ独立に炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分 技鎖のアルキル基を示すか、 R1 7 及び! 18 がー緖になって炭 素数 1 〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 8 のアルキレンを形成する。 ） 、
    [0045] (H) 3― I
    [0046] ( 1 は 1 又は 2、 kは 0〜 3 の整数を、 R1 S は水素原子又は ハロゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ； 又は A2 - Y2 (A2は酸素原子と Y2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1 個の場合を除く炭素数 1 〜 3 の直鎖のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 10のアルキレンを 示し、 Y2はフ エ二ル基を示す。 ） を示す。
    [0047] R3及び R4はそれぞれ独立に水素原子若しく は炭素数 1 〜 3 の直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。
    [0048] Xは塩素原子、 臭素原子、 水素原子又はシァノ基を示す。
    [0049] Arは
    [0050]
    [0051] 〔 ： j は 0又は 1 を、 R2° は水素原子、 ハロゲン原子又は OR1 2 (R12は前記と同じ。 ） を示す。 〕 、
    [0052] (Z1は酸素原子又は硫黄原子を示す。 ）
    [0053] CR21 は水素原子又は 0R5(R5は前記と同じ。 ） を示す。 〕 又 は、
    [0054] 〔Z2及び Z3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 OR22 (R22 は水素 原子若しく は炭素数 1〜 8の直鎮又は分技鎖のアルキル基を 示す。 ） 、 0—A1— Y3 (A1は前記と同じ、 Y3は炭素数 1〜 4 の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はハロゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基、 C02R5 、
    [0055] 、 7
    [0056] を示す （R5、 R7及び R8は前記に同じ。 ） 。 ） 又は Z2及び Zsが —緖になってベンゼン環と共に
    [0057] 0、
    [0058] W
    [0059] 0ン
    [0060] (Wは炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていても よい炭素数 1 〜 8のアルキレンを形成する。 ） を示す。 〕 を 示す。 }
    [0061] で表わされる 3(2H)_ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な場合は薬 学的に許容し得るその塩、 その製造法並びにこれらを有効成 分と して含有する医薬組成物に関する ものである。
    [0062] 以下、 上記一般式 〔 I〕 の本発明化合物における R'、 R2、 R3、 R4、 X及び Arについて説明する。 .
    [0063] R1の具体例としては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n 一プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル 基、 sec—ブチル基、 t 一ブチル基、 2—プロぺニル基、 2 —メチルー 2 —プロぺニル基、 カルボキシメチル基、 2—力 ルポキシェチル基、 3 —カルボキシプ口 ピル基、 4 一カルボ キシブチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 2 — メ トキシ カルボニルェチル基、 3 —メ トキシカルボニルプロ ピル基、 4 ーメ トキシカルボニルブチル基、 エ トキシカルボ二ルメチ ル基、 2 —エ トキシカルボニルェチル基、 3 —エ トキシカル ボニルプロ ピル基、 4 一エ トキシカルボニルブチル基、 n— プロボキシカルボニルメチル基、 i —プロポキシカルボ二ル メチル基、 2— n —プロボキシカルボニルェチル基、 2— i 一プロポキシカルボニルェチル基、 3 - n—プロボキシカル ボニルプロ ピル基、 3— i 一プロポキシカルボ二ルプ口 ピル 基、 4 一 n—プロボキシカルボニルブチル基、 4— i —プロ ポキシカルボニルブチル基、 n —ブトキシカルボ二ルメチル 基、 i 一ブトキシカルボニルメチル基、 sec—ブトキシカル ボニルメチル基、 t 一ブトキシカルボ土ルメチル基、 2— n 一ブトキシカルボニルェチル基、 2— i —ブトキシカルボ二 ルェチル基、 2 - sec—ブトキシカルボニルェチル基、 2— t 一ブトキシカルボニルェチル基、 3— n —ブトキシカルボ ニルプロ ピル基、 3— i —ブトキシカルボニルプロ ピル基、 3 - sec—ブ トキジカルボニルプロピル基、 3— t 一ブトキ シカルボニルプロ ピル基、 4 一 n —ブトキシカルボ二ルブチ ル基、 4 一 i —ブトキジカルボニルブチル基、 4 一 sec—ブ トキシカルボニルブチル基、 4 一 t 一ブトキシカルボニルブ チル基等が挙げられ、 好ま しく は水素原子、 ェチル基、 i — プロ ピル基が挙げられ、 更に好ま しく は水素原子を挙げるこ とができる。
    [0064] R2としては、 A 1— Y1又は A2— Y2のタイプが挙げられる。 こ こで、 A 1は炭素数 1 〜 1 2の直鎮又は分枝鎖のアルキレンを、 A2は酸素原子と Y2を結ぶ炭素鎖が炭素数 1個の場合を除いて、 炭素数 1 〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭 素数 2〜 1 0 のアルキレ ンを示す。
    [0065] Y 1の具体例と しては、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二 ル基、 エ トキシカルボニル基、 n —プロボキシカルボニル基、 i 一プロボキシカルボニル基、 n —ブ トキシカルボニル基、 i ーブ トキシカルボニル基、 s ec—ブ トキシカルポ二ル基、 t 一ブ トキシカルボニル基、 2 —チェニル基、 3 —チェニル 基、 2 — ピリ ジル基、 3 — ピリ ジル基、 4 _ ピリ ジル基、 シ ァノ基、 ヒ ドロキジ基、 メ トキシ基、 エ トキン基、 n—プロ ポキシ基、 i —プロボキシ基、 n—ブ トキシ基、 i ーブ トキ シ基、 sec—ブ トキシ基、 t 一ブ トキシ基、 フ エ ノ キシ基、 力ルバモイル基、 N—メチルァ ミ ノ カルボニル基、 N—ェチ ルア ミ ノ カルボニル基、 N— n —プロ ピルア ミ ノ カルボニル 基、 N— i —プロ ピルア ミ ノ カルボニル基、 N— n —プチル ア ミ ノ カルボニル基、 N— i 一ブチルア ミ ノ カルボニル基、 N - sec—ブチルァ ミ ノ カルボニル基、 N— t —ブチルア ミ ノ カルボニル基、 N—シク ロプロ ピルア ミ ノ カルボニル基、 N— シク ロブチルア ミ ノ カルボニル基、 N—シク ロペンチル ア ミ ノ カルボニル基、 N—シク ロへキシルア ミ ノ カルボニル 基、 N— シク ロへプチルァ ミ ノ カルボニル基、 N— シク ロォ クチルア ミ ノ カルボニル基、 N—フエニルア ミ ノ カルボニル 基、 N— 2 —チアゾリ ルァ ミ ノ カルボニル基、 N— 4 —チア ブリ ルア ミ ノ カルボニル基、 N— 5 —チアゾリ ルァ ミ ノ カル ボニル基、 N— 2 —チアジアゾリ ルァ ミ ノ カルボニル基、 N 一 5 —チアジアゾリ ルァ ミ ノ カルボニル基、 1 一アジ リ ジノ カルボニル基、 1 ーァゼチジノ カルボニル基、 1 — ピロ リ ジ ノ カルボニル基、 1 — ピペリ ジノ カルボニル基、 1 —ホモ ピ ペリ ジノ カルボニル基、 1 一 （ 2 , 5 — ジメチル） ピロ リ ジ ノ カルボニル基、 1 一 （ 2， 6 —ジメチル） ピペリ ジノ カル ボニル基、 1 一 （ 3 —フ エニル） ピロ リ ジノ カルボニル基、 1 — ( 4 —フ エニル） ピペリ ジノ カルボニル基、 N —メチル スルホニルァ ミ ノ基、 N —ェチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— n —プロ ピルスルホニルァ ミ ノ基、 N _ i 一プロ ピルスルホ ニルァ ミ ノ基、 N— n —ブチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— i —ブチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— s ec—ブチルスルホニル ア ミ ノ基、 N— t —ブチルスルホニルァ ミ ノ基、 1 —モルフ ォ リ ノ カルボニル基、 N—フ エニルスルホニルァ ミ ノ基、 ベ ンゼン環上のオル ト位、 メ タ位又はパラ位がメチル基、 ェチ ル基、 n—プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n —ブチル基、 i —ブチル基、 sec—ブチル基、 t 一ブチル基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子で置換された N -置換フ ェニルスルホニルァ ミ ノ基若し く はべンゼン環上のオル ト位、 メ タ位又はパラ位がメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s ec—ブチ ル基、 t 一ブチル基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 ホルミルア ミ ノ基、 ァセチルァ ミ ノ基、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ基、 ブチ リ ルァ ミ ノ基、 メチルスルホニルァ ミ ノ 基、 ェチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— n —プロ ピルスルホ二 ルァ ミ ノ基、 N— i —プロ ピルスルホニルァ ミ ノ基、 N— n —ブチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— i ーブチルスルホニルァ ミ ノ基、 N— s ec—ブチルスルホニルァ ミ ノ基、 N - t —ブ チルスルホニルァ ミ ノ基、 N—フ ェニルスルホニルァ ミ ノ基、 ヒ ドロキジ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロボキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブ トキシ基、 i —ブ トキシ基、 s e c —ブ トキシ基、 t 一ブ トキシ基、 ベンゼン環上のオル ト位、 メ タ位又はパラ位がメチル基、 ェチル基、 ΙΊ —プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 sec—ブチ ル基、 t -ブチル基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又は ヨウ素原子で置換された N—置換フ エニルスルホニルァ ミ ノ 基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n —プロ ピルチオ基、 i —プロ ピルチオ基、 n —プチルチオ基、 i 一プチルチオ基、 sec—ブチルチオ基、 t —ブチルチオ基、 メチルスルホキシ 基、 ェチルスルホキシ基、 n —プロ ピルスルホキシ基、 i ― プロ ピルスルホキシ基、 n —プチルスルホキシ基、 i 一ブチ ルスルホキシ基、 sec—ブチルスルホキシ基、 t —ブチルス ルホキシ基、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n —プロ ピルスルホニル基、 i 一プロ ピルスルホニル基、 n— ブチルスルホニル基、 i ーブチルスルホニル基、 s ec—ブチ ルスルホニル基又は t ーブチルスルホニル基で置換された置 換フ エ二ル基、 若し く は N—フ エニルカルボニルァ ミ ノ基、 1 — ( 2 —才キソ） ァゼチジニル基、 1 一 （ 2 —ォキソ） ピ ロ リ ジニル基、 1 一 （ 2 —ォキソ） ピペリ ジニル基、 1 一 ( 2 —ォキソ） ホモピペリ ジニル基、 1 一 （ 2 —ォキツー 3 , 3 — ジメチル） ピロ リ ジニル基、 1 一 （ 2 —ォキソ一 5 , 5 ー ジメチル） ピロ リ ジニル基、 N—メ トキシカルボニルア ミ ノ基、 N—エ トキシカルボニルァ ミ ノ基、 N— n—プロポキ シカルボニルア ミ ノ基、 N— i 一プロポキシカルボニルァ ミ ノ基、 N— n —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ基、 N— i —ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ基、 N— s ec—ブ トキシカルボニルァ ミ ノ基、 N— t 一ブ トキシカルボニルァ ミ ノ基、 3 — ( 2— ォキソ） ォキサゾリ ジニル基、 3— （ 2 —ォキソ — 5 , 5 - ジメチル） ォキサゾリ ジニル基、 3— （ 2 —ォキソ 一 4 , 4 ージェチル） ォキサゾリ ジニル基、 3— ( 2 —ォキソ— 5 , 5 —ジェチル） ォキサゾリ ジニル基若しく はメチル基、 ェチ ル基、 n —プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 sec—ブチル基、 t 一ブチル基が任意に組み合 わされた N， N—ジ置換ア ミ ノ基、 1 ーァゼチジノ基、 1 — ピロ リ ジノ基、 1 —ピペリ ジノ基、 1 一 （ 2 , 5 —ジメチル） ピロ リ ジノ基、 1 — ( 3， 4 ージメチル） ピロ リ ジノ基、 1 ― ( 4 , 4 ージメチル） ピペリ ジノ基、 1 一 （ 4 一フエニル メチル） ピペラジノ基、 1 一 （ 4—ジフエ二ルメチル） ピぺ ラジノ基又はベンゼン璟上のオル ト位、 メタ位又はパラ位が フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子で置換され た 1 一 （ 4 一置換フ エニルメチル） ピペラジニル基又は 1 一 ( 4 ージー置換フエニルメチル） ピペラジニル基、 フヱニル ァ ミ ノカルボキシル基又は上記で説明した N—置換ァ ミ ノ力 ルポ二ル基類上の鎖状ないし環状アルキル基、 フヱニル基、 チアゾリル基又はチアジァゾリル基が任意に組み合わされた N , N -ジ置換了 ミ ノ カルボニル基、 又は上記で説明した N —フェニルスルホニルァ ミ ノ基類、 N—アルキルスルホニル 了 ミ ノ基類又は N—アルコキシカルボニルァ ミ ノ基類の窒素 原子上にさ らに炭素数 1〜4の直鎮又は分枝鎖のアルキル基 が置換された N—アルキル— N—フエニルスルホニルァ ミ ノ 基類、 N， N —ジアルキルスルホニルァ ミ ノ基類又は N —了 ルキルー N —アルコキシカルボニルァ ミ ノ基類若しく は上記 で説明した置換フヱニル基類上のハロゲン原子、 鎖状のアル キル基、 ァシルァ ミ ノ基、 ヒ ド□キシ基、 アルコキシ基、 N 一フエニルスルホニルァ ミ ノ基、 N—アルキルスルホニルァ ミ ノ基、 鎖状のアルキルチオ基、 又は鎖状のアルキルスルホ ニル基の任意の組合せがベンゼン環上のオル ト位、 メ タ位又 はパラ位の任意の位置に置換したジ置換フニ二ル基類等が挙 げられる。
    [0066] Y2としてはフ エニル基が挙げられる。
    [0067] R 3及び R 4の具体例と しては、 水素原子、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロ ピル基、 i 一プロ ピル基が挙げられ、 好ま しく は水素原子を挙げるこ とができる。
    [0068] Xの具体例としては、 水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 シ ァノ基が挙げられ、 好ま しく は水素原子を除く各置換基が挙 げられる。
    [0069] Arの具体例としては、 2 — ピリ ジル基、 3 — ピリ ジル基、 4 — ピリ ジル基、 ピリ ジン環上の 2位、 3位、 4位、 5位又 は 6位がフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 η —プロボキシ基、 i —プロポキシ 基、 n—ブ トキシ基、 i 一ブ トキシ基、 sec—ブ トキシ基、 t 一ブトキシ基で置換された置換 2 — ピリ ジル基、 3 — ピリ ジル基又は 4 一 ピリ ジル基若しく は上記で説明したピリ ジル 基又は置換ピリ ジル基が対応する N—才キシ ドピリ ジル基、 2 —フ リ ル基、 3 —フ リ ル基、 2 —チェニル基、 3 —チェ二 ル基、 1 —ナフチル基、 2 —ナフチル基、 ナフ夕 レン環上の 任意の位置がヒ ドロキン基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n— プロポキシ基、 i 一プロボキシ基、 n —ブ トキシ基、 i ーブ トキシ基、 s ec—ブトキシ基又は t 一ブ トキシ基で置換され た 1 —ナフチル基又は 2 —ナフチル基若しく は任意の位置及 び組合せで次に示す 1 〜 2個の置換基で置換された置換フニ ニル基類が挙げられる。 その置換基の具体例としては水素原 子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル - - 基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n —プチ ル基、 i 一ブチル基、 sec—ブチル基、 t —ブチル基、 水酸 基、 炭素数 1〜 8 の直鎖又は分技鎖のアルキル基からなるァ ルコキシ基又は互いに隣合った 2個の置換基が一緒になった ジォキシメチレン、 1 , 2 —ジォキシエチレン、 1， 3 —ジ ォキシプロ ピレンまたは〇一 A 1— Y3基が挙げられる。 ここで、 A 1は炭素数 1〜 1 0 の直鎖又は分技鎖のアルキレンを示し、 Y3はフヱニル基、 ベンゼン環上のオルト位、 メ タ位又はパラ 位がメチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 sec—ブチル基、 t —ブチル 基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子で置換 された置換フェニル基又は前記の Y1の項で説明したカルボキ シル基、 アルコキシカルボニル基、 1 一環状ァ ミ ノ カルボ二 ル基、 1 一モルフオ リ ノカルポ二ル基若しく は水素原子、 直 鎖、 分枝鎖又は環状のアルキル基、 フヱニル基、 チアブリル 基又はチアジアゾリル基のうちの 2個の置換基が任意の組合 せで窒素原子に置換した力ルバモイル基、 N —置換又は N , N —ジ置換ア ミ ノカルボ二ル基を示す。 このうち、 好ま しい ものとしては、 3 — ピリ ジル基又は 3 —置換— 4 —メ トキシ フエニルタイプを挙げるこ とができるが、 本発明はこれら具 体例によって何ら限定されるものではない。
    [0070] 尚、 上記説明において、 nはノルマル、 i はイ ソ、 secは セカ ンダリ ー、 t は夕ーシャ リ ーを意味する。
    [0071] 一般式 〔 I 〕 の本発明化合物における好ま しい化合物と し ては、
    [0072] 一般式 〔 I C〕
    [0073] OR2'
    [0074] {式中、 R】eは水素原子を示す。
    [0075] R2' は A1— Y3' CA1は炭素数 1〜 1 2の直鎖又は分枝鎖の アルキレンを、 Y3' は C02R5' (R5' は炭素数 1〜 4の直鎖 又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） 、
    [0076] (R7' 及び! 8' はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜 4の 直鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル 基又はフ エ二ル基を示すか、 R7' 及び R8' が一緖になって炭 素数 1〜 3の直鎖のアルキル基又はフヱニル基で置換されて いてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成するか、 窒素原 子と共にモルフ オ リ ン環を形成する。 ） 、
    [0077] N-S02R9'
    [0078] R5
    [0079] (R5は水素原子又は炭素数 1 〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキ ル基を示し、 R3' は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフ エ二ル基を 示す。 ） 、
    [0080] (Rie'及び R111はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜4 のァシルァ ミ ノ基、 0R5(R5は前記に同じ。 ）、 NHS02R9' ' (R9' ' は炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。 ） 又 は S(0)m- R12(mは 0又は 2を、 R12は炭素数 1〜 4の直鎖又は 分技鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。 但し、 R1 (*'及び R11' は同時に水素原子を示すこ とはない。 ） 、
    [0081] 0
    [0082] N-C-R14'
    [0083] (R13'は水素原子を、 R14'はフエ二ル基を示すか、 R13'及び R14'が一緒になって炭素数 2〜 5のアルキレンを形成する。 ）.
    [0084] N-COz-R16'
    [0085] (R15'は水素原子若しく は炭素数 1〜4の直鎖又は分枝鎖の アルキル基を、 R16'は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎖のアル キル基を示すか、 R15'及び R16'が一緒になって炭素数 2〜 6 のアルキレンを形成する。 ） 、 '7' (R17'及び R18'はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分 枝鎖のアルキル基を示すか、 R17'及び R18 'がー緖になって炭 素数 2〜 6のアルキレンを形成する。 ） 、 、
    [0086]
    [0087] (Η)3-,
    [0088] ( 1 は 1又は 2を、 R13は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ； 又は Α2-Υ2 (Α2は酸素原子と Υ2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1個の場合を除く炭素数 1〜 3の直鎖のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを 示し、 Y2はフエ二ル基を示す。 ） を示す。
    [0089] Xc' は塩素原子、 臭素原子又はシァノ基を示す。
    [0090] Ar' は 3— ピリ ジル基又は
    [0091]
    [0092] 〔Ζ3はハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアル キル基、 OR22 (R22 は水素原子若しく は炭素数 1〜 8の直鎖 又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） 又は 0— A3— Y3 (A3は炭 素数 1〜 4のアルキレ ンを、 Y3はフ ヱニル基、 C02R5'、
    [0093] (R5'、 R7'及び R8'は前記に同じ。 ） を示す。 ） を示す。 〕 を示す。 }
    [0094] で表わされる化合物群を挙げることができる。
    [0095] 一般式 〔 I〕 の本発明化合物には、 1〜 6個の不斉炭素原 子に基づく光学異性体ないし立体異性体が包含される。
    [0096] 以下、 本発明化合物である一般式 〔 I〕 で表される 3(2H) - ピリ ダジノ ン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得る その塩に包含される代表的化合物を表 Iに例示するが、 本発 明はこれらによって何ら限定されるものではない。
    [0097] 尚、 表 I 中の nはノルマル、 i はイソ、 sec はセカ ンダリ 一、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロ ピル基、 Buはブ チル基、 Pen はペンチル基、 Hex はへキシル基、 Hep はヘプ チル基、 Oct はォクチル基、 Acはァセチル基、 Phはフエニル 基を意味する。
    [0098] 又、 表 I 中の Q 1〜Q 1 0 8は次の式で表される基である
    [0099]
    [0100]
    [0101] S91i6af6dS卜 I一
    [0102]
    [0103]
    [0104] CM ひ
    [0105]
    [0106]
    [0107]
    [0108]
    [0109]
    [0110] Q35 /0(CH2)2CON e2 Q36 /0(CH2)2CONBt2
    [0111] OMe OMe
    [0112] )2C0N
    [0113] Q43 Q44
    [0114] Q45 Q46
    [0115] Q47 Q48 -
    [0116] Q49 Q50
    [0117] Q51 Q52
    [0118] Q53 Q54
    [0119] 061 Q62
    [0120] Q65 Q66
    [0121]
    [0122] Q67 Q68
    [0123] 0(CH2)5CONH: 0(CH2)5CONHMe
    [0124] OMe OMe Q69 Q70
    [0125] 5C0NEt:
    [0126] Q73 Q74
    [0127] Q75 Q76
    [0128]
    [0129] Q77 Q78
    [0130]
    [0131] 885 185
    [0132] 980 S8D
    [0133] S80
    [0134] ： Ν· • -u— 0
    [0135]
    [0136] 28 b I8D
    [0137] 08 b 6丄 δ
    [0138] .lS00/l6df/JOd - sz fl£9l/l6 OAV .ISO6d3Dd一 S9160AV 3 0 68
    [0139]
    [0140] ( 3
    [0141]
    [0142] ひ 86σト 6
    [0143] 5 0ひ 66 Q101 Q102
    [0144] Q103 Q104
    [0145] Q105 Q106
    [0146] Q107 Q108
    [0147] 表 I
    [0148]
    [0149] R R2 3 R4 X Ar
    [0150] H (CH2)5C02Me H H CI Q23
    [0151] H (CH2)5C02H H H CI Q23
    [0152] H (CH2)5C02Me H H CI Q76
    [0153] H (CH2)5C02H H H CI Q76
    [0154] H CH2C02Et H H CI Q76
    [0155] H CH2C02H H H CI Q76
    [0156] H CH2C02 e H H CI Q76 , HCl
    [0157] H (CH2)sC0NHMe H H CI Q23
    [0158] H (CH2)5C0N e2 H . H CI Q23
    [0159] H (CH2)sC0NH2 H H CI Q23
    [0160] H 11 112 5 U ¾0 I H H 11 Π u
    [0161] H (CH2)5C0NEt2 H H CI Q23
    [0162] H (CH2)5CON( e)-Ql H H CI Q23
    [0163] H (CH2)3C02Et H H CI Q23
    [0164] H (CH2)3C02H H H CI Q23
    [0165] H (CH2)3C0NMe2 H H CI Q23
    [0166] H (CH2) 3 C0NEt 2 H H CI Q23
    [0167] H (CH2)3C0-Q87 H H CI Q23
    [0168] H CH2C02Et H H CI Q23
    [0169] H CH2C02H H H CI Q23 I ( 続 ）
    [0170] R1 R2 R3 R4 X Ar
    [0171] H (CH2)3NHS02-Q2 H H CI Q23
    [0172] H (CH2)3NHS02-Q2 H H CI Q76
    [0173] H (CH2)2NHS02Ph H H CI Q23
    [0174] H (CH2)2NHS02Ph H H CI Q76
    [0175] H (CH2)5C0N-n-Pr2 H H CI Q23
    [0176] H (CH2)sC0-Q83 H H CI Q23
    [0177] H (CH2)5C0-Q82 H H CI Q23
    [0178] H (CH2)5C0NBt2 H H CI Q76
    [0179] H (CH2)5C0NMe2 H H CI Q76
    [0180] H (CH2)7C02Me H H CI Q23
    [0181] H (CH2)7C02H H H CI Q23
    [0182] H (CH2)5C0-Q82 H H CI Q76
    [0183] H (CH2)5C0-Q83 H H CI Q76
    [0184] H (CH2)7C0NMe2 H H CI Q23
    [0185] H (CH2)7C0NEt2 H H CI Q23
    [0186] H (CH2)7C0N-n-Pr2 H H CI Q23
    [0187] H (CH2)7C0-Q82 H H CI Q23
    [0188] H (CH2)7C0-Q87 H H CI Q23
    [0189] H (CH2)5C02Me H H CI Q16
    [0190] H (CH2) 5C02Me H H Br Q23
    [0191] H (CH2)5C02H H H Br Q23
    [0192] H (CH2) sC0NMe2 H H Br Q23
    [0193] H (CH2) 5-Q82 H H Br Q23
    [0194] H (CH2) 5-Q83 H H Br Q23 表 I ( 続 ） 1 2 3 4 X Ar
    [0195] H (CH2)5C0NEt2 H H Br Q23
    [0196] H (CH2)5C0N-n-Pr2 H H Br Q23
    [0197] H (CH2)5C0-Q87 H H Br Q23
    [0198] H (CH2)5C02H H H CI Q16
    [0199] H (CH2)3C0-Q83 H H CI Q23
    [0200] H (CH2)vC0-Q83 H H CI Q76
    [0201] H (CH2)7C0-Q83 H H CI Q76 · HCl
    [0202] H (CH2)5C0NMe2 H H CI Q16
    [0203] H (CH2)5C0NEt2 H H CI Q16
    [0204] H (CH2)sC0N-n-Pr2 H H CI Q16
    [0205] H (CH2)5C0-Q82 H H CI Q16
    [0206] H (CH2)5C0-Q83 H H CI Q16
    [0207] H (CH2)5C0-Q87 H H CI Q16
    [0208] H (CH2)7C02Me H H Br Q23
    [0209] H (CHZ)3C0-Q84 H H CI Q23
    [0210] H (CH2)sC0-Q84 H H CI Q23
    [0211] H (CH2)7C0-Q84 H H CI Q23
    [0212] H (CH2)7C0N e2 H H Br Q23
    [0213] H (CH2)7匿 t2 H H Br Q23
    [0214] H (CH2)7C0N- n- Pr2 H H Br Q23
    [0215] H (CHク） 7CO-Q82 H H Br Q23
    [0216] H (CH2)4C0-Q83 H H CI Q76 H (CH2)4C0-Q83 H H Br Q76 I ( 続 ）
    [0217] R R R R X Ar
    [0218] Η (CH2)4C0-Q83 H H CI Q23
    [0219] Η (CH2) 5C0-Q83 H H CI Q76 · HCl
    [0220] Η (CH2) 5C0-Q83 H H CI Q76 · Q105
    [0221] Η (CH2) 5C0-Q85 H H CI Q76
    [0222] Η (CH2)5C0-Q85 H H CI Q76 - HCl
    [0223] Η (CH2) 5C0-Q85 H H CI Q76 · Q105
    [0224] Η (CH2)3C0-Q85 H H CI Q76
    [0225] Η (CH2)3C0-Q83 H H CI Q76 · HCl
    [0226] Η (CH2)3C0-Q85 H H CI Q76 · HCl
    [0227] Η (CH2)2Ph H H Br Q76 · HCl
    [0228] Η (CH2)4C0- Q83 H H CI Q76 · HCl
    [0229] Η (CH2)4C0-Q83 H H Br Q76 · HCl
    [0230] Η (CH2)2Ph H H Br Q23
    [0231] Η (CH2)3Ph H H Br Q23
    [0232] Η (CH2)3Ph H H Br Q76 · HCl
    [0233] Η (CH2) 5C0-Q95 H H CI Q23
    [0234] Η (CH2)7C0-Q95 H H CI Q23
    [0235] Η (CH2)3Ph H H Br Q58
    [0236] Η (CH2) 5C02H H H Br Q76
    [0237] Η (CH2)3Ph H H CI Q23
    [0238] Η (CH2)3Ph H H CI Q76
    [0239] Η (CH2) 3Ph H H CI Q76 · HCl
    [0240] Η (CH2) 3Ph H H CI Q76 · Q105
    [0241] Η (CH2)3Ph H H Br Q61
    [0242] Η (CH2)4NHS02Ph H H CI Q76 表 I ( 続 ）
    [0243] No. R1 R2 R3 R4 X Ar
    [0244] 96 H (CH2)4NHS02Ph H H Br Q2S
    [0245] 97 H (CH2)4NHS02Ph H H Br Q76
    [0246] 98 H (CH2)6NHS02Ph H H Br Q23
    [0247] 99 H (CH2)6NHS02Ph H H Br Q76
    [0248] 100 H (CH2)4NHS02Ph H H CI Q23
    [0249] 101 H (CH2)3Ph H H Br Q76
    [0250] 102 H (CH2)4Ph H H Br Q76
    [0251] 103 H (CH2)4Ph H H Br Q23
    [0252] 104 H (CH2)3-Q10 H H Br Q76
    [0253] 105 H (CH2)3-Q2 H H ' CI Q76
    [0254] 106 H (CH2)3-Q2 H H Br Q76
    [0255] 107 H (CH2)3-Q2 H H CN Q76
    [0256] 108 H (CH2)3-Q88 H H Br Q76
    [0257] 109 H (CH2)3-Q88 H H Br Q23
    [0258] 110 H (CH2)3-Q88 H H Br Q28
    [0259] 111 H (CH2)3-Q90 H H Br Q76
    [0260] 112 H (CH2)3-Q90 H H Br Q23
    [0261] 113 H (CH2)5C0NHPh H H Br Q76 · HCl
    [0262] 114 H (CH2)3C0NHP H H Br Q76
    [0263] 115 H (CH2)3C0NH-Q96 H H Br Q23
    [0264] 1 1 fi H 11 (^Η。"）,ρ画- H 11 H 11 R uir J
    [0265] 117 H (CH2) 5C0NH-Q97 H H Br Q23
    [0266] 118 H (CH2)3C0NBt2 H H Br Q76
    [0267] 119 H (CH2)5C0N( e)-Ql H H Br Q76 20 H (CH2)3C0N( e)-Ql H H Br Q23 表 I ( 続 ）
    [0268] No. R1 2 R3 R4 X Ar
    [0269] 121 H (CH2)5C0N(Me) - Ph H H Br Q76 · HCl
    [0270] 122 H (CH2)3C0N(Me)-Ph H H Br Q76
    [0271] 123 H (CH2)5C0N(Et)-Ph H H Br Q76 - HCl
    [0272] 124 H (CH2)3C0N(Et)-Ph H H Br Q76
    [0273] 125 H (CH2)5C0N(Et)-Ph H H Br Q23
    [0274] 126 H (CH2)5C0-Q87 H H Br Q76 · HCl
    [0275] 127 H (CH2)3C0-Q87 H H Br Q76
    [0276] 128 H (CH2)5C0-Q86 H H CI Q23
    [0277] 129 H (CH2)4NHC0Ph H H Br Q76
    [0278] 130 H (CH2)4NHC0Ph H H Br Q23
    [0279] 131 H (CH2)6- Q88 H H Br Q76
    [0280] 132 H (CH2)5-Q88 H H Br Q76
    [0281] 133 H (CH2)e-Q88 H H Br Q23
    [0282] 134 H (CH2)6-Q90 H H Br Q76
    [0283] 135 H (CH2)5-Q90 H H Br Q76 . HCl
    [0284] 136 H (CH2)5NHS02Me H H Br Q76
    [0285] 137 H (CH2)5-Q90 H H Br Q23
    [0286] 138 H (CH2)3NHS02Me H H Br Q76
    [0287] 139 H (CH2)5NHS02Me H H Br Q23
    [0288] 140 H (CH2)3NHS02Me H H Br Q23
    [0289] 141 H (CH2)2N(Me)S02Ph H H Br Q76
    [0290] 142 H (CH2)4N(Me)S02Ph H H Br Q76
    [0291] 143 H (CH2)2N(Me)S02Ph H H Br Q23
    [0292] 144 H (CH2)4N(Me)S02Ph H H Br Q23
    [0293] 145 H (CH2)3N(Me)S02Me H H Br Q76 表 I ( 続 ）
    [0294] No. R1 R2 R3 R4 X Ar
    [0295] 146 H (CH2)sN(Me)S02Me H H Br Q76
    [0296] 147 H (CH2)3N(Me)S02 e H H Br Q23
    [0297] 148 H (CH2)5N(Me)S02 e H H Br Q23
    [0298] 149 H (CH2)4NHC02Me H H Br Q76
    [0299] 150 H (CH2)sNHC02Me H H Br Q76
    [0300] 151 H (CH2)3NHC02Me H H Br Q76
    [0301] 152 H (CH2)4NHC02Me H H Br Q23
    [0302] 153 H (CH2)5NHC02Me H H Br Q23
    [0303] 154 H (CH2 ) 4N(Me)C02Me H H Br Q76
    [0304] 155 H (CH2)5N(Me)C02Me H H Br Q76
    [0305] 156 H (CH2)3N(Me)C02Me H H Br Q76
    [0306] 157 H (CH2)4N(Me)C02Me H H Br Q23
    [0307] 158 H (CH2)5N( e)C02Me H H Br Q23
    [0308] 159 H (CH2)5-Q89 H H Br Q76
    [0309] 160 H (CH2)6-Q89 H H Br Q76
    [0310] 161 H (CH2 ) 4-Q89 H H Br Q76
    [0311] 162 H (CH2)6-Q89 H H Br Q23
    [0312] 163 H (CH2 ) 4-Q89 H H Br Q23
    [0313] 164 H (CH2 ) 40C0NHPh H H Br Q76 · HCl
    [0314] 165 H (CH2)60C0NHPh H H Br Q76 · HCl
    [0315] H CH 1ウ2 3 Q2 H H Rr Q76 · 1 H 1Cl
    [0316] 167 H (CH2)3-Q2 H H CI Q76■ HCl
    [0317] 168 H (CH2)4-Q2 H H CI Q76
    [0318] 169 H (CH2)3-Q2 H H Br Q76 · Q104
    [0319] 170 H (CH2)3-Q2 H H Br Q76 · Q107 表 I ( 続 ）
    [0320] No. η I η 2 n 3 Π
    [0321] Κ Κ R 4 X Ar
    [0322] 171 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q76 - Q106
    [0323] 172 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q76 - Q108
    [0324] 173 Η (CH2)3-Q7 H H Br Q76
    [0325] 174 Η (CH2)4-Q7 H H Br Q76
    [0326] 175 Η (CH2)5-Q7 H H Br Q76
    [0327] 176 Η (CH2)5-Q7 H H CI Q76
    [0328] 177 Η (CH2)3-Q7 H H Br Q23
    [0329] 178 Η (CH2)3-Q11 H H Br Q23
    [0330] 179 Η (CH2)3-Q12 H H Br Q76
    [0331] 180 Η (CH2)3 - Q8 H H ' Br Q76
    [0332] 181 Η (CH2)2C( e2)-Q2 H H Br Q76 · HC1
    [0333] 182 Η (CH2)3-Q23 H H Br Q76
    [0334] 183 Η (CH2)3-Q23 H H Br Q23
    [0335] 184 Η (CH2)3-Q25 H H Br Q76
    [0336] 185 Η (CH2)3- Q25 H H Br Q23
    [0337] 186 Η (CH2)3-Q26 H H Br Q76
    [0338] 187 Η (CH2)3-Q26 H H Br Q23
    [0339] 188 Η (CH2)3-Q15 H H Br Q76
    [0340] 189 Η (CH2)3-Q15 H H Br Q23
    [0341] 190 Η (CH2)3-Q13 H H Br Q76
    [0342] 191 Η (CH2)3-Q14 H H Br Q76
    [0343] 192 Η (CH2)3-Q75 H H Br Q23
    [0344] 193 Η (CH2)3-Q98 H H Br Q76■ HC1
    [0345] 194 Η (CH2)3- Q99 H H Br Q76
    [0346] 195 Η (CH2)3-Q99 H H Br Q23 表 I ( Ηΐτε )
    [0347] No. 1 R2 R3 R4 X Ar
    [0348] 196 H (CH2)3-Q76 H H Br 076
    [0349] 197 H (CH2)3-Q76 H H Br Q23
    [0350] 198 H (CH2)20Ph H H Br Q76
    [0351] 199 H (CH2)20Ph H H Br Q23
    [0352] 200 H (CH2)6CN H H Br Q76
    [0353] 201 H (CH2)eCN H H Br Q23
    [0354] 202 H (CH2)2-Q82 · HCl H H Br Q23
    [0355] 203 H (CH2)3N e2 - HCl H H Br Q23
    [0356] 204 H (CH2)2NEt2 - HCl H H Br Q23
    [0357] 206 H (CH2)3-Q93 - 2HC1 H H Br Q23
    [0358] 207 H (CH2)3-Q94 - 2HC1 H H Br Q23
    [0359] 208 H (CH2)3Ph H H CI Q101
    [0360] 209 H (CH2)5C0NEt2 H H CI Q101
    [0361] 210 H C(Me)H(CH2)2Ph H H Br Q76 · HCl
    [0362] 211 H (CH2)3Ph Me H CI Q101
    [0363] 212 H (CH2)2C( e2)-Q2 H H Br Q101
    [0364] 213 H (CH2)3-Q93 - 2HC1 H H Br Q101
    [0365] 214 H CH2C(Me)2CH2-Q2 H H CI Q76
    [0366] 215 H C(Me)H(CH2)2P H H Br Q101
    [0367] 217 Et (CH2)3Ph H H CI Q101
    [0368] 218 i-Pr (CH2)3Ph H H CI Q101
    [0369] 2丄 9 H (CH2)5NHC02Me H H Br Q101
    [0370] 220 H C(Me)H(CH2)2-Q2 H H Br Q76 一
    [0371] ( 続 )
    [0372] No. D 1 D 2 Π 3 n v
    [0373] K A Ar
    [0374] 221 H (CH2)3-Q2 H H Br Q78
    [0375] 222 H (CH2)3- Q2 H H Br Q22
    [0376] 223 H (CH2)3-Q2 H H Br Q100
    [0377] 224 H (CH2)3-Q2 H H Br Q102
    [0378] 225 H (CH2)3-Q2 H H Br Ph
    [0379] 226 Me (CH2)3-Q2 H H Br Q23
    [0380] 227 CH2C02H (CH2)3-Q2 H H Br Q23
    [0381] 228 H (CH2)3 - Ph H H Br Q28
    [0382] 229 H (CH2)3-Q10 H H Br Q76
    [0383] 230 H (CH2)3-Ph H H Br Q77
    [0384] 231 H (CH2)3-Q2 H H Br Q24
    [0385] 232 H (CH2)3-Q2 H H Br Q27
    [0386] 233 H (CH2)3-Q2 H H Br Q28
    [0387] 234 H (CH2)4Ph H H Br Q23
    [0388] 235 H (CH2)3-Q11 H H Br Q76
    [0389] 236 H (CH2)3-Q2 H H Br Q103
    [0390] 237 H (CH2)3-Q2 H H Br Q79
    [0391] 238 CH2C02Bt (CH2)3-Q2 H H Br Q23
    [0392] 239 H (CH2)3-Q2 H H Br Q23
    [0393] 240 H (CH2)3-Q2 H H Br Q46
    [0394] 241 H (CH2)3P H H CN' Q76
    [0395] 242 H (CH2)3Ph H H CN Q21
    [0396] 243 H (CH2)3Ph H H CN Q23
    [0397] 244 H (CH2)3Ph H H CN Q24
    [0398] 245 H (CH2)3Ph H H CN Q28 表 I ( 続 ）
    [0399] No. R1 R2 R3 R4 X Ar
    [0400] 246 H (CH2)3Ph H H CN Q30
    [0401] 247 H (CH2)3Ph H H CN Q48
    [0402] 248 H (CH2)3Ph H H CN Q49
    [0403] 249 H (CH2)3Ph H ' H CN Q68
    [0404] 250 H (CH2)3Ph H H CN Q69
    [0405] 251 H (CH2)3Ph H H CN Q70
    [0406] 252 H (CH2)3Ph H H CN Q71
    [0407] 253 H (CH2)3Ph H H CN Q72
    [0408] 254 H (CH2)sPh H H CN Q73
    [0409] 255 H (CH2)4Ph H H CI Q76
    [0410] 256 H (CH2)4Ph H H CN Q76
    [0411] 257 H (CH2)4Ph H H CI Q21
    [0412] 258 H (CH2)4Ph H H CI Q23
    [0413] 259 H (CH2)4Ph H H Br Q28
    [0414] 260 H (CH2)4Ph H H Br Q16
    [0415] 261 H (CH2)4Ph H H Br Q17
    [0416] 262 H (CH2)4Ph H H Br Q35
    [0417] 263 H (CH2)4Ph H H Br Q36
    [0418] 264 H (CH2)4Ph H H Br Q71
    [0419] 265 H (CH2)4Ph H H Br Q41
    [0420] H (CH Ph H H Br 043
    [0421] 267 H (CH2)4Ph H H Br Q44
    [0422] 268 H (CH2)4Ph H H Q45
    [0423] 269 H (CH2)4P H H CI Q49
    [0424] 270 H (CH2)4Ph H H CI Q50 Ϊ I ( 続 ）
    [0425] No. n R 2 n 3 n K X Ar
    [0426] 271 H (CH2)4Ph H H CI Q51
    [0427] 272 H (CH2)4Ph H H CI Q52
    [0428] 273 H (CH2)4Ph H H CI Q56
    [0429] 274 H (CH2)4Ph H H CI Q58
    [0430] 275 H (CH2)4Ph H H CI Q62
    [0431] 276 H (CH2)4Ph H H CI Q63
    [0432] 277 H (CH2)3-Q10 H H CI Q76
    [0433] 278 H (CH2)3-Q10 H H CN Q76
    [0434] 279 Et (CH2)3-Q10 H H Br Q76
    [0435] 280 Allyl (CH2)3-Q10 H H Br Q76
    [0436] 281 H (CH2)3-Q10 H H Br Q23
    [0437] 282 H (CH2)3-Q10 H H Br Q29
    [0438] 283 H (CH2)3-Q10 H H Br Q32
    [0439] 284 H (CH2)3-Q10 H H Br Q41
    [0440] 285 H (CH2)3-Q10 H H Br Q45
    [0441] 286 H (CH2)3-Q10 H H Br Q43
    [0442] 287 H (CH2)3-Q10 H H Br Q37
    [0443] 288 H (CH2)3-Q10 H H Br Q38
    [0444] 289 H (CH2)3-Q10 H H Br Q40
    [0445] 290 H (CH2)3-Q10 H H Br Q34
    [0446] 291 H (CH2)3-Q10 H H Br Q33
    [0447] 292 H (CH2)3-Q10 H H Br Q58
    [0448] 293 H (CH2)3-Q10 H H Br Q59
    [0449] 294 H (CH2)3-Q10 H H Br Q55
    [0450] 295 H (CH2)3-Q10 H H Br Q56 ί (続）
    [0451] R] R2 R3 R4 X Ar
    [0452] H (CH2)3-Q10 H H Br Q61
    [0453] H (CH2)3-Q10 H H Br Q60
    [0454] H (CH2)3-Q10 H H Br Q64
    [0455] H (CH2)3-Q10 H H Br Q57
    [0456]
    [0457] · H (CH2)3-Q1 1 H H CI Q19 表 I ( 続 ）
    [0458] n l n 2 3
    [0459] O. K K X Ar
    [0460] 321 H (CH2)3-Q11 H H CI Q45
    [0461] 322 H (CH2)3-Q11 H H CI Q43
    [0462] 323 H (CH2)3-Q11 H H CI Q38
    [0463] 324 H (CH2)3- Qll H H CI Q39
    [0464] 325 H (CH2)3-Q11 H H CI Q42
    [0465] 326 H (CH2)3-Q11 H H CI Q48
    [0466] 327 H (CH2)3-Q11 H H CI Q62
    [0467] 328 H (CH2)3-Q11 H H CI Q54
    [0468] 329 H (CH2)3-Q11 H H CI Q58
    [0469] 330 H (CH2)3-Q11 H H CI Q59
    [0470] 331 H (CH2)3-Q11 H H CI Q61
    [0471] 332 H (CH2)3-Q11 H H CI Q50
    [0472] 333 H (CH2)3-Q11 H H CI Q51
    [0473] 334 H (CH2)3-Q11 H H CI Q52
    [0474] 335 H (CH2)3-Q11 H H CI Q65
    [0475] 336 H (CH2)3-Q11 H H CI Q67
    [0476] 337 H (CH2)3-Q3 H H CI Q76
    [0477] 338 H (CH2)3-Q2 H H CI Q23
    [0478] 339 H (CH2)3-Q2 H H CI Q28
    [0479] 340 H (CH2)3- Q88 H H CI Q76
    [0480] 341 H (CH2)3-Q88 H H CN Q76
    [0481] 342 H (CH2)3-Q90 H H CI Q76
    [0482] 343 H (CH2)3-Q90 H H CK Q76
    [0483] 344 H (CH2)3-Q88 H H CN Q28
    [0484] 345 H (CH2)3-Q88 H H CI Q17 (続 ）
    [0485] No. R1 R2 R3 R4 X Ar
    [0486] 346 H (CH2)3-Q88 H H CI Q18
    [0487] 347 H (CH2)3-Q90 H H CI Q23
    [0488] 348 H (CH2)3-Q90 H H CI Q16
    [0489] 349 H (CH2)3-Q90 H H CI Q28
    [0490] 350 H (CH2)3-Q91 H H Br Q76
    [0491] 351 H (CH2)3-Q91 H H Br Q23
    [0492] 352 H (CH2)3-Q91 H H Br Q19
    [0493] 353 H (CH2)2N( e)S02Ph H H CI Q76
    [0494] 354 H (CH2)2N( e)S02-Q2 H H CI Q76
    [0495] 355 H (CH2)2N( e)S02-Q4 H H CI Q76
    [0496] 356 H (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H Br Q76
    [0497] 357 H (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CN Q76
    [0498] 358 H (CH2)2N(Me)S02Ph H H CI Q23
    [0499] 359 H (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CI Q23
    [0500] 360 H (CH2)2N( e)S02-Q6 H H CI Q23
    [0501] 361 H (CH2)2N(Me)S02Ph H H CI Q24
    [0502] 362 H (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CI Q28
    [0503] 363 H (CH2)2N(Me)S02Ph H H CI Q58
    [0504] 364 H (CH2)2N( e)S02Ph H H CI Q61
    [0505] 365 H (CH2)3N( e)S02Ph H H Br Q76
    [0506] 366 H CCH2)3N(Me)S02-02 H H Br Q76
    [0507] 367 H (CH2)3N(Me)S02-Q5 H H Br Q76
    [0508] 368 H (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CN Q23
    [0509] 3P OH2 2N(Me)S02-Q2 H H CN Q28
    [0510] Λ (CH2)2N(Me ::02-Q3 H H CN Q23 表 I ( 続 ）
    [0511] No. R η 2 n 3
    [0512] Κ K V X Ar
    [0513] 371 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q80
    [0514] 372 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q81
    [0515] 373 Η C( e2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76
    [0516] 374 Η CH2C( e2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0517] 375 Η C(Et2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76
    [0518] 376 Η C(n-Pr2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76
    [0519] 377 Η C(Me2)CH2C( e2)-Q2 H H Br Q76
    [0520] 378 Η CH2C(Et2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0521] 379 Η CH2C(n-Pr2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0522] 380 Η (CH2)2C(Et2)-Q2 H H Br Q76
    [0523] 381 Η (CH2)2C(n-Pr2)-Q2 H H Br Q76
    [0524] 382 Η C( e2)(CH2)3-Q2 H H Br Q76
    [0525] 383 Η CH2C(Me2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76
    [0526] 384 Η (CH2)2C(Me2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0527] 385 Η (CH2)3C(Me2)-Q2 H H Br Q76
    [0528] 386 Η C(Me2)(CH2)2C(Me2)-Q2 H H Br Q76
    [0529] 387 Η C(Me2)CH2C( e2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0530] 388 Η CH2C(Me2)CH2C(Me2)-Q2 H H Br Q76
    [0531] 389 Η C(i-Pr2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76
    [0532] 390 Η CH2C(i-Pr2)CH2-Q2 H H Br Q76
    [0533] 391 Η (CH2)2C(i-Pr2)-Q2 H H Br Q76
    [0534] 392 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q47
    [0535] 393 Η CH2C(Me2)CH2Ph H H Br Q76
    [0536] 394 Η CH2C(Me2)CH2C02H H H Br Q76
    [0537] 395 ' Η CH2C(Me2)CH2C02Me H H Br Q76 CO w
    [0538]
    [0539] 33
    [0540] X (22)22Hc CMeCHNHS0eM
    [0541] 22)(22HC CcMeHHS0hNp
    [0542] 2(2)2 CHceCMHco
    [0543] 2(2)" CHcCMeH
    [0544] 2(2): CcHeCMH
    [0545] 2(2): CHcCMeH
    [0546] 2(2) CHcMeCH
    [0547] 2(2) CHceCMH OMe
    [0548] )2(2 CHcMeC OHH
    [0549] 2)(2 CHcMeCH CN
    [0550] 以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
    [0551] 本発明化合物の一般式 〔 I〕 の 3 ( 2 H) 一ピリ ダジノ ン 誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩は、 例え ば以下の反応式（1) 〜 （9)で示される方法によって製造する こ とができる。 反応式（1)
    [0552] 又はその塩
    [0553] 〔I A〕 〔1〕
    [0554] 〔 I A〕
    [0555] (式中、 X1は塩素原子又は臭素原子を示し、 X2は塩素原子、 臭素原子又は水素原子を示し、 I？1、 2, R3、 R4及び Arは前記 に同じ。 ）
    [0556] 反応式（1) による製造法は、 一般式 〔ΙΤΑ〕 で表わされる 4， 5—ジハ ロ ー又は 5— ハ ロ ー 3 ( 2 Η) 一ピリ ダジノ ン 化合物と、 一般式 〔1Ε〕 のァ リ ール （aryl) メチルァ ミ ン誘 導体又はその塩とを必要に応じ、 ハ口ゲン化水素除去剤の存 在下、 不活性な溶媒中で反応させるこ とによって一般式 〔 I〕 の本発明化合物のうち、 4位が X2で結合している一般式 〔 I A3 の化合物を製造する方法である。
    [0557] 上記反応式（1) において、 〔HA〕 の X2が塩素原子又は臭 素原子である場合、 一般式 〔 I A〕 の化合物の位置異性体で ある 4位にァリールメチルァ ミ ノ基が置換した一般式 〔V A〕
    [0558]
    [0559] (式中、 R R2、 R3、 R4、 X1及び Arは前記に同じ。 ）
    [0560] で表わされる化合物が副生するが、 一般式 〔 Ι Α〕 の化合物 と一般式 〔VA〕 の化合物の生成する割合は主として使用す る溶媒の極性の影響を受ける。
    [0561] 即ち、 極性の高い溶媒を使用すると、 本発明の一般式
    [0562] 〔 I A〕 の化合物の生成割合が高く なり、 逆に極性の低い溶 媒 （ベンゼン、 トルエン、 へキサン等） を使用すると一般式
    [0563] 〔VA〕 の化合物の生成割合が増加する傾向にある。
    [0564] 従って、 〔VA〕 の副生を抑え本発明の一般式 〔 I A〕 の 化合物を効率良く製造するために好適に用いられる溶媒とし ては、 エーテル系溶媒 （テ トラ ヒ ドロ フラ ン、 1， 4一ジォキ サン等） 、 ア ミ ド系溶媒 （ホルムア ミ ド、 N, Ν'— ジメチルホ ルムア ミ ド、 Ν， Ν—ジメチルァセ トア ミ ド、 Ν—メチルピロ リ ドン等） 、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメチルスルホキシ ド、 アル コール系溶媒 （メタノール、 エタノール、 プロパノ ール等） 、 有機ア ミ ン系溶媒 （ピリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N—ジ メチルア ミ ノエ夕ノール、 ト リエタノールァ ミ ン等） 、 水等、 或いはこれ等の混合溶媒を挙げるこ とができる。
    [0565] 上記一般式 〔 I A〕 の化合物と一般式 〔V A〕 の化合物の 混合物から本発明の一般式 〔 I A〕 の化合物を分離精製する 方法としては、 分別再結晶又はシリ 力ゲルを用いた各種のク 口マ トグラフィ 一等の有機合成上自体公知の手法を採用する こ とができる。
    [0566] —般式 〔II A〕 の X2が水素原子である 5 -ハロ— 3 ( 2 H ) 一 ピリ ダジノ ンを用いる場合は、 反応溶媒としては上述の溶 媒類に加えて、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n —へキサ ン、 n —へブタン等も採用して何ら差し支えない。
    [0567] —般式 〔 I A〕 と 〔II〕 との反応の際には、 塩化水素又は 臭化水素が生成するが、 反応系内にこのハロゲン化水素を ト ラ ップするハロゲン化水素除去剤を添加すると一般に収率が 向上する。
    [0568] 好ま しいハロゲン化水素除去剤としては、 反応に関与せず、 ハロゲン化水素を トラ ップしう る ものであれば何でも良く 、 例えば炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウ厶、 炭酸水素ナ ト リ ゥム等の無機塩基、 N， N—ジメチルァ リニン、 N，N—ジェチルァニリ ン、 ト リ メチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N—ジメチルア ミ ノエ夕ノール、 ピリ ジン等の有機 塩基を挙げるこ とができる。
    [0569] 又、 原料である一般式 〔IE〕 のァ リ ールメチルァ ミ ン誘導 体それ自体をハロゲン化水素除去剤と して過剰量用いても差 し支えなく、 むしろ収率が向上するこ ともある。 反応温度としては、 通常 1 0 °cから反応に使用する溶媒の 沸点までの範囲を採用するこ とができる。
    [0570] 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 〔nr〕 のァ リ ールメチルァ ミ ン誘導体又はその塩を一般式 〔ΙΓ Α〕 の 4 , 5 —ジハロー又は 5 —ノヽロー 3 ( 2 Η ) 一ピリ ダジノ ン誘導 体に対して通常 1 〜10倍モル、 好ま しく は 1 . 2〜 5倍モル 使用すれば十分である。
    [0571] —般式 〔ΙΕ Α〕 の 4， 5 —ジハロー又は 5 —ハロー 3 ( 2 Η ) — ピリ ダジノ ン誘導体は、 例えば下記の公知の製造方法 又は公知の有機反応を応用することにより製造するこ とがで きる。
    [0572] 即ち、 一般式 〔Ε Α〕 の 4， 5 —ジハロー又は 5 —ハロー 3 ( 2 Η ) 一 ピリ ダジノ ン誘導体は文献 cに記載の方法を利 用ないし応用するこ とにより製造するこ とができる。
    [0573] 反応式（1) における一般式 〔II〕 のァリールメチルァ ミ ン 誘導体又はその塩のうち市販品として入手できないものにつ いては、 特開昭 61-267560 号に記載の方法に準じて製造する こ とができる。
    [0574] 反応式（2)
    [0575]
    [0576] ( I B— a〕
    [0577]
    [0578] (式中、 I？1、 R 2、 R 3、 R 4、 X 1及び Arは前記に同じ。 ）
    [0579] 反応式（2) は一般式 〔 I B— a〕 で表わされる 4 ーハ口— 5 —ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体と一般式 〔IV〕 で表わされ る金属シアン化物とのハロゲン置換反応を用いて本発明化合 物である一般式 〔 I B〕 で表わされる 4 —シァノ ー 5 —ァ リ —ルメチルア ミ ノ誘導体を製造する方法である。
    [0580] 金属 Mと しては、 リチウム原子、 ナ ト リ ウム原子、 力 リ ウ ム原子、 銅原子等が挙げられる。
    [0581] 反応溶媒と しては、 N，N—ジメチルホルムア ミ ド、 N， N— ジメチルァセ トア ミ ド、 N —メチルピロ リ ドン等のア ミ ド系 溶媒、 メタノ ール、 エタノール、 n —プロノ、。ノ ール、 n —ブ 夕ノール等のアルコール系溶媒、 ジメチルスルホキシ ド及び それらの含水溶媒が好ま しく 用いられる。
    [0582] 反応温度は反応種によつて異なり一概には言えないが、 通 常室温から反応に使用する溶媒の沸点までの温度を採用する ことができる。 また、 一般に 4位のハロゲン原子としては塩 素原子より も臭素原子の方が緩和な温度条件下で進行するこ とが多い。
    [0583] 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 〔I V〕 の金属 シァン化物を、 一般式 〔 I B— a〕 の 4一ハロー 5 —ァ リ ー ルメチルァ ミ ノ誘導体に対して通常 1 . 2〜 1 0倍モル使用 すれば十分である。
    [0584] 目的物の単離精製方法としては、 再結晶、 シリ カゲルを用 いた各種のクロマ トグラフィ ー、 蒸留等の有機合成上公知の 手法を採用することができる。
    [0585] 反応式（3)
    [0586]
    [0587] 〔 I 一 a〕
    [0588]
    [0589] 〔 I一 b〕
    [0590] (式中、 R1'は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 4のアルケニル基又は （CH2)nC02R5 を示し、 hal は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子又は他の脱離性官能基を 示し、 n 、 R2、 R3、 R4、 R5、 X及び Arは前記に同じ。 )
    [0591] 反応式（3)は一般式 〔 I〕 の本発明化合物のうち、 ピリ ダ ジノ ンの 2位が水素原子である一般式 〔 I 一 a〕 の化合物を 一般式 R1'— hal で表されるハロゲノ誘導体、 アルキルスル ホネー ト誘導体、 フエニルスルホネー ト誘導体等の脱離基を 有する反応性誘導体と反応させて、 本発明化合物である一般 式 〔 I 一 b〕 の 2位置換体を製造する方法である。 本反応は、 通常炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸リ チ ゥム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 水酸化リ チ ゥム等の無機塩基あるいは ト リェチルァ ミ ン、 ト リ — n —プ 口 ピルア ミ ン等の有機塩基の存在下行う ことができる。
    [0592] 一般式 〔 I一 a〕 の化合物において、 R 3がアルキル基の場 合は、 上記無機塩基の他水素化ナ ト リ ウム、 n -ブチルリチ ゥム等の金属水素化物や有機金属化合物を用いることができ る o
    [0593] 反応溶媒としては、 無機塩基あるいは有機塩基を用いる場 合にはケ トン系溶媒 （アセ トン、 メチルェチルケ ト ン、 ジェ チルケ ト ン等） 、 ア ミ ド系溶媒 （ホルムア ミ ド、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセ トア ミ ド等） 、 アル コール系溶媒 （メタノール、 エタノール等） 、 水等及びこれ らの混合溶媒が、 金属水素化物を用いる場合には通常エーテ ル系溶媒が好適に用いられる。
    [0594] 反応温度としては、 無機塩基ないし有機塩基を用いる場合 には通常 0でから溶媒の沸点までの範囲を採用するこ とがで き、 金属水素化物や有機金属化合物を用いる場合には通常 - 7 8 °Cから 6 0 °Cまでの範囲を採用するこ とができる。
    [0595] 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 R 1 ' - hal で 表わされる反応性誘導体を一般式 〔 I 一 a〕 の化合物に対し て 1 〜 5倍モル使用すれば十分である。
    [0596] 目的物の単離精製方法としては、 反応式（2) における方法 に準ずるこ とができる。 反応式（4)
    [0597]
    [0598] 〔 I C一 a〕
    [0599]
    [0600] 〔 I 〕
    [0601] (式中、 I？1、 R 2、 R3、 R4、 X、 Ar及び halは前記に同じ。 ） 反応式（4)は、 一般式 〔 I C— a〕 で表される 6 — ヒ ドロ キシー 5 —ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体を R2— hal で表わさ れる反応性誘導体と反応させて、 一般式 〔 I 〕 の本発明化合 物を製造する方法である。 本反応の原料'となる一般式 〔 I C 一 a〕 で表わされる 6 — ヒ ドロキシー 5 —ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体は文献 c及び前述の反応式（2) に記載の方法を利 用ないし応用 して製造するこ とができる。
    [0602] 反応条件としては、 前記反応式（3) と同様な反応条件を設 定できる。 反応式（5) ( i )
    [0603]
    [0604] NO:
    [0605] 〔 I D— a〕
    [0606] 〔 I〕
    [0607] 0 !
    [0608] (ii)
    [0609] M1+ 一 OR2
    [0610] NO: I
    [0611] 3 〕
    [0612] 〔 I D— b〕 -
    [0613] 〔 I D— c〕
    [0614] 脱保護
    [0615]
    [0616] 〔 I 一 a〕
    [0617] (式中、 M1はアルカ リ金属原子を示し、 R1''は保護基を示し R R2、 R3、 R4、 X及び Arは前記に同じ。 ）
    [0618] 反応式（5) は一般式 〔 I D— a〕 又は一般式 〔 I D - b〕 の 6—二 トロー 5—ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体と一般式
    [0619] 〔VI〕 のアル力 リ金属アルコキシ ドとの二 ト口基の置換反応 を用いて、 本発明化合物である一般式 〔 I〕 又は一般式 〔 I - a ) の 6—アルコキシ— 5—ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体 を製造する方法である。 本反応の原料となる一般式 〔 I D— a〕 及び 〔 I D— b〕 で表わされる 6—ニ トロ誘導体は文献 cに記載の方法により製造するこ とができる。
    [0620] 日的とする化合物中、 ピリ ダジノ ンの 2位が水素原子であ る化合物を得るには、 反応式（5)— ( i ) において 〔 I D - a〕 及び 〔 I〕 の R1が水素原子である直接法を採用するこ と もできるが、 反応式（5)— (ii) のように 2位が R1' '基によ つて保護された一般式 〔 I D— b〕 の 6—二 ト ロ — 5 —ァ リ —ルメチル了 ミ ノ誘導体を用いて、 先ず一般式 〔 I D - c〕 の化合物に誘導後、 R1' '基の脱保護を行なう製造法を採用す るこ ともでき、 後者のほうがむしろ効率的である場合が多い 保護基 としては、 テ トラ ヒ ドロビラニル基、 テ トラ ヒ ドロフラニル基、 2— ト リ メチルシリルエトキシメチル基 (Me3SiCH2CH20CH2-) 、 ビバロイルォキシメチル基 （Me3C - C02CH2- ) 、 ベンジルォキシメチル基 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 （MeOCH2_) 、 C02R (Rは低級アルキル基を意味する。 ） 等が好ま しく 用い られる。
    [0621] 保護基 R1' 'の脱保護は、 それぞれの保護基で通常用いられ る脱保護条件を使用するこ とによって容易に達成するこ とが できる。
    [0622] アルカ リ金属である M1としては、 リチウム原子、 ナ ト リ ウ ム原子及びカ リ ウム原子が挙げられる。
    [0623] 従って、 求核剤である一般式 〔VI〕 のアルカ リ金属アルコ キシ ドとしては、 上記 M1及び で規定される金属アルコキシ ドの反応種が該当する。
    [0624] 反応溶媒としては、 ア ミ ド系溶媒（N— メチルピロ リ ドン、 ホルムア ミ ド、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド、 N, N— ジメチ ルァセ トア ミ ド等） 、 エーテル系溶媒 （ジェチルエーテル、
    [0625] 1，2— ジメ トキシェタ ン、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン、 1,4— ジォ キサン等） 、 ベンゼン系溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等） 等及びそれらの混合溶媒の他、 反応に関与しない溶媒 であれば特に制限はない。
    [0626] 反応温度は、 反応種によって異なり一概には言えないが、 通常一 1 5 °Cから反応に使用する溶媒の沸点までの温度を採 用するこ とができる。
    [0627] 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 〔VI〕 のアル カ リ金属アルコキシ ドを、 一般式 〔 I D— a〕 又は一般式 〔 I D— b〕 の 6—ニ ト ロ— 5—ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導 体に対して通常 1. 2〜 1 0倍モル使用すれば十分である。
    [0628] 目的物の単離精製方法と しては、 再結晶、 シリ カゲルを用 いた各種のクロマ トグラフィ ー、 蒸留等の有機合成上公知の 手法を採用するこ とができる。
    [0629] 反応式（6)
    [0630] 還元的脱ハロゲン化
    [0631] 〔 I B— a〕
    [0632]
    [0633] OR:
    [0634] 〔 I E〕
    [0635] (式中、 I？1、 R2、 R3、 R4、 X1及び Arは前記に同じ。 ）
    [0636] 反応式（6)は一般式 〔 I B— a〕 の 4 —ハロ誘導体のハロ ゲン原子を還元的に除去し、 本発明化合物である一般式 〔 I E〕 の 4位が水素原子である化合物類を製造する方法で あ 。
    [0637] 還元方法としては接触水添法が最も一般的に用いられる。 触媒としてはパラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等が挙 げられ、 水素圧は 1〜 1 0気圧程度で比較的すみやかに進行 する。
    [0638] また R2中に触媒毒となるような原子を含む場合は、 ト リ 一 n —ブチル錫ハイ ドライ ド、 リチウムアルミニウムハイ ドラ ィ ド等の金属水素化物を採用した方が特に好結果を得るこ と もある。
    [0639] 反応に用いる溶媒と しては接触水添反応の場合にはプロ ト ン性溶媒が、 金属水素化物を用いる場合は、 エーテル系溶媒 が通常好ま しく用いられる。
    [0640] 反応温度は通常一 1 0〜 1 0 0での範囲を採用するこ とが でき、 一般に反応は比較的すみやかに進行する。
    [0641] 反応式（7)
    [0642] ！一 _ - I HN: 〕
    [0643] F
    [0644] a
    [0645]
    [0646] 〔 I F— b〕
    [0647] (式中、 R R3、 R4、 R5、 R R8、 A X 及び Arは前記に同 じ。 ）
    [0648] 反応式（7)は一般式 〔 I F a〕 の 6— ω カルボキシァ ルキレンォキシ誘導体又は 6— ω アルコキシカルボニルァ ルキレンォキシ誘導体を一般式 〔VI[〕 で表わされるァ ミ ン 化合物と脱水又は脱アルコールによる縮合反応に付し、 一般 式 f I F b〕 の 6—ァ ミ ノ カルボニルアルキレンォキシ誘 導体を製造する方法である。
    [0649] R 5が水素原子である場合の縮合方法と しては、 ペプチ ド合 成において知られる縮合法を広く採用でき、 例えば酸塩化物 法、 混合酸無水物法をはじめ、 ジーシクロへキシルカルポジ イ ミ ド、 カルボニルジイ ミ ダゾール、 N— ヒ ドロキシコノヽク 酸イ ミ ド等の縮合剤を用いる縮合法を広く採用するこ とがで き、 一般式 〔V II〕 のァ ミ ン類の反応性により適宜縮合法を 選択するこ とができる。 反応条件としては、 通常用いられる 条件を設定して何ら差し支えない。
    [0650] 又、 一般式 〔V E〕 で示されるァ ミ ン類のうち、 求核性に 富んだァ ミ ン類との反応の際には、 R 5がアルキル基で示され るエステル類を用いても縮合反応は進行する。 この場合、 溶 媒としては反応に関与しない溶媒なら特に制限はなく ほとん どの溶媒を用いるこ とができる。 又無溶媒中で行う こ とがで きる場合も少なく ない。 反応温度は室温から 2 0 0 °Cまでの 範囲を設定できるが、 通常 5 0 〜 1 5 0 °Cの範囲で実施する こ とが多い。
    [0651] 反応式（8)
    [0652]
    [0653] 0-A1- C02R
    [0654] 〔 I G— a〕
    [0655]
    [0656] 〔 I G— b〕
    [0657] (式中、 I？1、 R2、 R3、 R R5、 R7、 R8、 X 、 Z2及び A1は前記 に同じ。 ）
    [0658] 反応式（8) は一般式 〔 I G— a〕 の 5— （ω—カルボキシ アルキレンォキシ） フエニルメチルァ ミ ノ誘導体又は 5— (ω—アルコキシカルボニルアルキレ ンォキシ） フ エニルメ チルア ミ ノ誘導体を一般式 〔VII〕 で表わされるァ ミ ン化合 物と縮合反応に付し、 対応する一般式 〔 I G— b〕 のア ミ ド 誘導体を製造する方法である。 . 本反応は反応式（7)で説明した方法と同様な方法により行 う こ とができる。 反応式（9)
    [0659] 20 酸化
    [0660] 〔 I H— a〕
    [0661]
    [0662] 〔 I H- b〕
    [0663] (式中、 R R2、 R3、 R4、 R20 及び、 X は前記に同じ。 ） 反応式（9) は一般式 〔 I H— a〕 の 5 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ誘導体のピリ ジン環上の窒素原子を酸化し、 一般式
    [0664] 〔 I H— b〕 の N—ォキシピリ ジルメチルァ ミ ノ誘導体を製 造する方法である。 酸化剤としては、 過蟻酸、 過酢酸、 過安 息香酸、 メ タ クロ口過安息香酸、 t ーブチル ヒ ド πペルォキ シ ド、 過酸化水素水等が挙げられる。 - 反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （四塩化炭素、 クロ口 ホルム、 ジク ロロ メ タ ン、 1 , 2 — ジク ロ口エタ ン等） 、 ェ —テル系溶媒 （ジェチルェ一テル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 1 , 4 一ジォキサン等） 、 ベンゼン系溶媒 （ベンゼン、 トルエン 等） 、 アルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール、 t ーブ 夕ノール等） 、 酢酸、 蟻酸等を挙げるこ とができる。 又、 場 合によつては触媒として遷移金属錯体を加えてもよい。
    [0665] 反応温度としては、 通常一 2 0 °Cから反応に使用する溶媒 の沸点までの範囲を採用するこ とができる。
    [0666] 原料のモル比は任意に設定できるが、 酸化剤を一般式 〔 I H— a〕 の 5 —ピリ ジルメチルァ ミ ノ誘導体に対して通 常 1 〜 1 0倍モル、 好ま しく は 1 . 2〜 5倍モル使用すれば 十分である。
    [0667] 目的物の単離精製方法としては、 再結晶、 シリ カゲルを用 いた各種のクロマ トグラフィ ー、 蒸留等の有機合成上公知の 手法を採用することができる。
    [0668] 本発明の一般式 〔 I 〕 の 3 ( 2 H ) 一ピリ ダジノ ン誘導体 及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の投与形態とし ては、 注射剤 （皮下、 静脈内、 筋肉内、 腹腔内注射） 、 軟菁 剤、 坐剤、 エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、 カブ セル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロ ップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤 等による経口投与を挙げるこ とができる。
    [0669] 本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、 全組成物 の重量に対して、 本発明化合物を約 0 . 1 〜 9 9 . 5 %、 好 ま しく は約 0 . 5〜 9 5 %を含有する。
    [0670] 本発明化合物又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、 他の薬学的に活性な化合物を含ませるこ とができる。 又は、 これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませるこ とができる。
    [0671] 本発明化合物の臨床的投与量は、 年令、 体重、 患者の感受 性、 症状の程度等によ り異なるが、 通常効果的な投与量は、 成人一日 0 . 0 0 3〜 1 . 5 g好ま しく は 0 · 0 1〜 0 . 6 g程度である。
    [0672] しかし、 必要により上記の範囲外の量を用いるこ ともでき る 0
    [0673] 本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化さ れる。
    [0674] 即ち、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は賦 形剤、 例えば白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 澱粉、 マンニッ ト ； 結 合剤、 例えばシロ ップ、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ソルビッ ト、 トラガン ト、 メチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン ； 崩壊剤、 例えば澱粉、 カルボキシメチルセルロース又はその カルシウム塩、 微結晶セルロース、 ポリエチレ ングリ コール ； 滑沢剤、 例えばタルク、 ステア リ ン酸マグネシウム又はカル シゥム、 シリ 力 ； 潤滑剤、 例えばラゥ リル酸ナ ト リ ウム、 グ リセロール等を使用して調製される。
    [0675] 注射剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤及びエアゾール 剤は、 活性成分の溶剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イ ソ プロ ピルアルコール、 プロ ピレングリ コール、 1， 3—ブチレ ングリ コール、 ポリエチレングリ コール ； 界面活性剤、 例え ばソルビ夕 ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレ ンソルビ夕 ン脂肪酸エステル、 ポリ オキシエチレン脂肪酸エステル、 水 素添加ヒマシ油のポリ オキシエチレ ンエーテル、 レシチン ； 懸濁剤、 例えばカルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム塩、 - - メチルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガン ト、 ァラ ビアゴム等の天然ゴム類 ； 保存剤、 例えばパラォキシ安息香 酸のエステル、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸塩等を使 用して調製される。
    [0676] 坐剤は、 例えばポリェチレングリ コール、 ラノ リ ン、 ココ ナツ ト油等を使用して調製される。
    [0677] 発明を実施するための最良の形態
    [0678] 実施例 （合成例、 製剤例、 試験例）
    [0679] 以下、 本発明について、 実施例 （合成例、 製剤例、 試験例） を挙げて詳述するが、 本発明はこれらの実施例に何ら限定さ れるものではない。
    [0680] 尚、 合成例又は表 31中の 「N M R 」 、 「 I R j 、 「 M S J の各記号は、 それぞれ 「核磁気共鳴スぺク トル」 、 「赤外線 吸収スぺク トル」 及び 「質量スぺク トル」 を表わす。 又、 特 別の記載がない場合は赤外線吸収スぺク トルは KBr錠剤法で、 核磁気共鳴スぺク トルは重水素クロロホルム中で測定してい ο
    [0681] 表！ [中の 「M S」 は親ピーク又は代表的なフラグメ ン ト ピ ―クのみを記載した。
    [0682] 合成例 1
    [0683] 4 — ク ロ ロ ー 5 — ( 3 , 4 — ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） 一 6 — （ 5 —メ トキシカルボ二ルペンチルォキシ） 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン （化合物 N o . 1 )
    [0684]
    [0685] 4 , 5 — ジク ロロ ー 6 — （ 5 — メ トキシカルボニルペンチ ルォキシ） 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン 4. 1 3 g、 3 , 4 ージメ トキシベンジルァ ミ ン 6. 7 0 g、 1 , 4 —ジォキサ ン 1 3 0 raL及び水 1 3 0 mLの混合物を攪拌下終夜加熱還流す る。 減圧下溶媒を留去し、 得られる残留物に水を注ぎ、 クロ 口ホルムで抽出する。 抽出液を希塩酸、 水、 飽和食塩水の順 に洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を留去する。 得られる 残留物をク ロ口ホルム— n—へキサン—ジェチルエーテルか ら結晶化し、 融点 1 1 1 〜 1 1 2 °Cの無色結晶と して標題化 合物 5. 2 8 gを得た。
    [0686] NMR
    [0687] δ ： 11.7K1H, broad s)， 6.71(3H, s)， 5.02(1H,
    [0688] collapsed t), 4.76(2H, d)， 4.11 (2H, t), 3.80(6H, s)， 3.57(3H, s)， 2.26(2H, t)， 2.1 〜i.2(6H, m). S(m/e) ： 439(M+), 404, 151(100%) . 合成例 2
    [0689] 4 — ク ロ口一 5 — （ 3， 4 — ジメ トキシベンジルァ ミ ノ ）
    [0690] - 6 - ( 5 —カルボキシペンチルォキシ） 一 3 ( 2 H) ー ピ リ ダジノ ン （化合物 N 0. 2 )
    [0691]
    [0692] (CH2)5C02H 合成例 1 で製造した 4 —クロロー 5 — ( 3, 4—ジメ トキシ ベンジルァ ミ ノ） 一 6 — （ 5 — メ トキシカルボ二ルペンチル ォキシ） — 3 ( 2 H) 一 ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 1 ) 2 4 0 mg、 水酸化ナ ト リ ウム 6 5 m . メ タノール 1 0 mL及び水 1 mLの混合物を 6 0〜 7 0 °Cにて 1 時間攪拌する。 反応液を 減圧下留去、 得られる残留物に水を注ぎ、 希塩酸で pHを 1 〜 2 とした後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を水、 飽和食 塩水の順に洗浄、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後溶媒を留去する。 残留固形物をクロ口ホルムージェチルエーテルから結晶化し 融点 1 5 0. 5〜 1 5 1 . 5 °Cの無色結晶として標題化合物 1 9 2 mgを得た。
    [0693] 匪 R
    [0694] δ ： 6.70C3H, s)， 5.14(1H, collapsed t), 4.75(2H, d)， 4.10(2H, t), 3.79(6H, s), 2.29(2H, t), 2.0 〜1.2 (6H， m).
    [0695] IR ： ( v il era一1) ： 3100, 2910, 1720, 1610.
    [0696] MS(m/e) ： 425(M+), 390， 151(100%) . 合成例 3
    [0697] 4 ーブロモー 5 — （ 3 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ） — 6 — ( 3—フエニルプロボキシ） 一 3 ( 2 H) 一ピリ ダジノ ン塩 酸塩 （化合物 N o . 8 5 )
    [0698]
    [0699] 4 —ブロモ一 5 — ( 3 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ） 一 6 — ( 3—フヱニルプロボキシ） 一 3 ( 2 H) 一ピリ ダジノ ン (化合物 N o . 1 0 1 ) 2. 5 0 gを 1 0 塩化水素メタノ —ル溶液 1 5 O mLに溶解し、 室温下 1 時間攪拌する。 溶媒を 減圧下留去し、 得られる残留物をメタノールージェチルエー テルから結晶化し、 融点 2 0 3〜 2 0 5での無色結晶と して 標題化合物 2. 6 8 gを得た。
    [0700] MS(m/e) ： 414(M+-HC1), 335, 322, 296, 217, 118(100 ) ·
    [0701] 一 合成例 4
    [0702] 4 一クロ口一 5 — ( 3, 4—ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） 6 — ( 5 — N，N—ジェチルァ ミ ノカルボニルペンチルォキ - 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン （化合物 N o . 1 2 )
    [0703] 合成例 2で製造した 4 —クロ口— 5 — ( 3 , 4 — ジメ トキ シベンジルァ ミ ノ） 一 6 — （ 5 —カルボキシペンチルォキシ） - 3 ( 2 H) —ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 2 ) 2 0 0 mg、 ト リェチルァ ミ ン 6 0 mg及びテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mLの混 合物中に氷冷下クロル炭酸ェチル 6 O mgを加え、 同温度で 1 . 5時間攪拌、 続いてジェチルァ ミ ン 1 0 0 mgを加える。 氷浴をはずし、 2. 5時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留去す る。 残留物に水を注ぎ、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を留去、 得 られる残留物をクロ口ホルムージェチルエーテルから結晶化 し融点 1 4 8〜 1 4 9. 5での無色結晶'として標題化合物 2 0 9 mgを得た。
    [0704] 蘭 R
    [0705] ύ ： 6.75C3H, s), 5.15(1H， collapsed t)， 4.79(2H, d), - 4.15(2H, t), 3.83(6H, s)， 3.81， 3.76(各 2H, q), 2.
    [0706] 27(2H, t)， 2.1〜1.9(6H， ra), 1.15， 1.10(各 3H， t). S(m/e) ： 480(M+), 445, 310, 275, 170(100%)， 151. 合成例 5
    [0707] 4 —クロロー 5 — （ 3 , 4 —ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） - 6 - ( 5 一 N—メチルァ ミ ノ カルボ二ルペンチルォキシ） - 3 ( 2 H) 一 ピリ ダジノ ン （化合物 N o . 8 )
    [0708] 合成例 1 で製造した 4 一 クロ口— 5 — ( 3 , 4 —ジメ トキ シベンジルァ ミ ノ） 一 6 — ( 5 —メ トキシカルボニルペンチ ルォキシ） 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 1 ) 2 0 0 m . 4 0 %メチルァ ミ ン水溶液 2 mL及びメ タノール 6 mLの混合物を 8時間加熱還流する。 反応混合物を減圧留去に 付し、 得られる残留物をクロ口ホルムで抽出する。 抽出液を 水、 飽和食塩水の順に洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を 留去する。 残留物をクロ口ホルム—ジェチルエーテルから結 晶化し、 融点 1 0 3〜 1 0 4での無色結晶として標題化合物 1 4 6 mgを得た。
    [0709] 匪 R
    [0710] δ ： 11.65(1H, broad s), 6.73(3H, s)， 6.0〜5.5(1H， broad m), 5.02(1H, collapsed t), 4.76(2H, d)， 4.10(2H， t), 3.8K6H , s), 2.74(3H, d)， 2.12(2H, collapsed t)， 1.9 〜1.3(6H, m).
    [0711] S(m/e) ： 438(M + ), 403, 310， 274, 151 (100%), 128. 合成例 6
    [0712] 4 一 ク ロ ロー 5 — ( 3— ピリ ジルメチルァ ミ ノ ） 一 6 — 〔 5 — ( 1 — ピペリ ジノ カルボ二ルペンチルォキシ） 〕 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ンフマル酸塩 （化合物 N o . 7 3 )
    [0713]
    [0714] 4 一 ク ロロ ー 5 — ( 3 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ） 一 6 — 〔 5 — ( 1 — ピペリ ジノ カルボ二ルペンチルォキシ） 〕 — 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 3 3 ) 1 . 0 g、 フ マル酸 2 6 8 mg及びメ タノ 一ル 2 0 mLの混合物を室温下 1 時 間攪拌する。 反応混合物を減圧留去に付し、 得られる残留固 形物をク ロ口ホルム一酢酸ェチルから結晶化し、 融点 1 5 6 〜 1 5 8 °Cの無色結晶と して標題化合物 1 . 0 6 gを得た。 MS(m/e) ： 433[M+-(CH-C02H)2], 398, 287, 251, 216,
    [0715] 182(100%). 合成例 7
    [0716] 4一シァノ一 5 — ( 3 — ピリ ジルメチルァ ノ） 一 6 -
    [0717] 〔 3 — ( 4 —クロロフヱニルプロポキシ） 〕 3 ( 2 H) ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 1 0 7 )
    [0718]
    [0719] 4 ーブロモー 5 — （ 3 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ） 一 6 — 〔 3 — ( 4 —クロ口フエニルプロボキシ） 〕 一 3 ( 2 Η) 一 ピリ ダジノ ン （化合物 Ν 0. 1 0 6 ) 1 . 0 g、 シアン化銅 5 8 7 mg及び N—メチルピロ リ ドン 2 O mLの混合物を 1 2 0 〜 1 3 0でにて 6時間撹拌する。 室温まで冷却した後、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出する。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を 留去する。 残留物をァセ トニ ト リルから結晶化し、 融点 1 8 8〜 1 9 0 °Cの微黄白色結晶として標題化合物 3 1 3 mgを得 た。
    [0720] MS(m/e) ： 395(M + ), 350, 243, 152(100%), 124.
    [0721] IR ( V I cm'1) ： 3100, 2850, 2200, 1620. 合成例 8
    [0722] 2 —ェ トキシカルボ二ルメチルー 4 ブロモ— 5 — ( 3 , 4 ージメ トキシベンジルァ ミ ノ） 一 6 〔 3 - （ 4 —ク o□ フエニルプロボキシ） 〕 一 3 ( 2 H) ピリ ダジノ ン （化合 物 N 0. 2 3 8 )
    [0723] EtOCOCH
    [0724]
    [0725] 4 —ブロモー 5 — （ 3 , 4 —ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） - 6 - 〔 3 — （ 4 一クロ口フエニルプロボキシ） 〕 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン （化合物 N o . 2 3 9 ) l O O mg、 炭酸 カ リ ウム 3 3 mg. ブロモ酢酸ェチル 4 9 mg、 ヨウ化ナ ト リ ウ 厶 3 1 6 mg及びメチルェチルケ ト ン 5 mLの混合物を 5時間加 熱還流する。 不溶物を濾別後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ る残留物に水を注ぎ、 クロ口ホルムで抽出する。 飽和食塩水 で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られる 残留物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出液 ； τι —へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) により精製し、 無色油状 物として標題化合物 8 2 mgを得た。
    [0726] MS(m/e) ： 593(M+), 514, 288, 259, 151(100%). 合成例 9
    [0727] 2 —カルボキシメチルー 4 ブロモ一 5 — （ 3 , 4 — ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） 一 6 〔 3 — （ 4 — ク ロ 口 フ エニル プロボキシ） 〕 一 3 ( 2 H) ピリ ダジノ ン （化合物 N 0 . 2 2 7 )
    [0728] 合成例 8で製造した 2 —エ トキシカルボ二ルメチルー 4一 ブロモー 5 — （ 3 , 4 —ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） 一 6 — 〔 3 — （ 4 ー クロロフヱニルプロボキシ） 〕 一 3 ( 2 H) 一 ピリ ダジノ ン （化合物 N 0. 2 3 8 ) 8 0 mg 水酸化ナ ト リ ゥム 1 6 mg、 メタノール 2 mL及び水 0. 2 mLの混合物を室温 にて 2時間撹拌する。 反応液を減圧下留去、 得られる残留物 に水を注ぎ、 希塩酸で P Hを 1〜 2 と した後、 クロ πホルム で抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後、 溶媒を留去する。 残留物をクロ口ホル厶ージェチル エーテルから結晶化し、 融点 1 4 0〜 1 4 1 °Cの無色結晶と して標題化合物 4 9 mgを得た。
    [0729] MS(m/e) ： 486( + -Br), 427, 371， 151(100 ). - 合成例 1 0
    [0730] 4 —ブロモ— 5 — 〔 3 ( N—ォキシピリ ジルメチル了 ミ ノ） 〕 一 6 — （ 3 —フエ ルプロボキシ） — 3 ( 2 H) — ピ リ ダジノ ン （化合物 N 0 2 3 0 )
    [0731]
    [0732] 4 一ブロモ一 5 — （ 3 — ピリ ジルメチルァ ミ ノ） 一 6 — ( 3 —フエニルプロボキシ） 一 3 ( 2 H) — ピリ ダジノ ン (化合物 N o . 1 0 1 ) 2 5 O mg、 メタクロ口過安息香酸 1 6 7 mg及びジクロロメタン 1 0 mLの混合物を室温下 6時間 撹拌する。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液及びクロ口ホルム を加え、 有機層を分離する。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 合わせた有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去する。 残留固形物をクロ口ホルム— ジェチルェ一テルから結晶化し、 融点 1 9 1 〜 1 9 2 °Cの無 色結晶として標題化合物を得た。
    [0733] S(m/e) ： 414(M+- 0)， 335, 323, 295, 217, 91 (100%).
    [0734] 上記合成例に準じて合成した化合物を表 Hに示した。 化合 物の構造は、 表 I に示した化合物番号により参照される。 表 中の最右欄には準用した合成例の番号を記した。 - 表 E 化合物 した 融点 (°C) MS (m/e) 準用
    [0735] Να 合成例 Να
    [0736] 1 111 〜112 合成例 1参照 1
    [0737] 2 150.5〜151.5 合成例 2参照 1
    [0738] 3 380(M+), 345(100%) 1
    [0739] 4 〜19b* b 366(M+), 92(100%) 2
    [0740] 5 171 〜172 338(M+), 92(100%) 1
    [0741] 6 240 〜240.5 . 292( +- H20)， 92(100%) 2
    [0742] 7 194 〜198 324 (M+- HCl), 92(100 ) 3
    [0743] 8 103 〜104 合成例 5参照 5
    [0744] 9 179 〜180 452(M+), 151,(100 ) 4
    [0745] 10 167 〜167.5 424(M+)， 151(100%) 4
    [0746] 11 164 〜165 494(M+), 184 (蘭) 4
    [0747] 12 148 〜149.5 合成例 4参照 4
    [0748] 13 155 〜156 520(M+), 210(100%) 4
    [0749] 14 135.5〜136.5 425(M+), 151(100¾) 1
    [0750] 15 167 〜168.5 397( +), 151(100 ) 2
    [0751] 16 163 〜164 424(M+), 151(100%) 4
    [0752] 17 136 〜138 452(M+)， 151(100%) 4
    [0753] 18 181 〜181.5 466(M+), 155(100%) 4
    [0754] 19 167 〜168 397(M+), 151(100%) 1
    [0755] 20 192 〜194 369(M+), 151(100%) 2
    [0756] 21 182 〜185 542(M+)， 151(100%) 1
    [0757] 22 163 〜165 483(M+), 92(100%) 1
    [0758] 23 200 〜201 494(M+), 151(100 ) 1
    [0759] 24 固形物 435(M+), 217(100%) 1
    [0760] 25 108 〜108.5 508( +), 198(100%) 4 表 ！ [ ( 続 ） 化合物 CO 準用した 融点 MS (m/e)
    [0761] Να 合成例 Να
    [0762] 26 189 ' ~190 492(Μ+), 182(100%) 4
    [0763] 27 201 · —201.5 478(Μ+)， 168(蘭） 4
    [0764] 28 163 ' -164 421 (Μ+)， 170(100%) 4
    [0765] 29 173 ' —175 393(M+), 142(100%) 4
    [0766] 30 108.5' 〜109 467(M+)， 151(100%) 1
    [0767] 31 132.5 〜133 4歸+ - CI), 151(100%) 1
    [0768] 32 165 〜166 ¾丄¾ ノ， 1 Do 1UU¾/ 4
    [0769] 33 173.5 〜176 4
    [0770] 34 169.5 〜170 ノ， 丄 、丄 ノ 4
    [0771] 35 145 —146.5 ノ， 丄 丄 ノ 4
    [0772] 36 127 〜： 128 m j、 丄 ノ 4
    [0773] 37 162 〜163 丄 丄 丄 ノ 4
    [0774] 38 163.5 〜164 520( +), 151(100%) 4
    [0775] 39 157.5 〜158 522(M+), 151(100%) 4
    [0776] 40 145 〜145.5 423(M+), 135(100%) l
    [0777] 41 125 〜126 483(M+), 151(100%) l
    [0778] 42 166 〜167 4690Γ), 151(100%) 2
    [0779] 43 144 ~144.5 496(M+), 151(100 ) 4
    [0780] 44 180 〜180.5 522(M+), 151(100%) 4
    [0781] 45 161 〜161.5 536(M+), 151(100%) 4
    [0782] 46 114 〜116 524(M+), 170(100%) 4
    [0783] 47 136 〜137 552(M+), 198(100¾) 4
    [0784] 48 135 〜136 538(M+), 151 (纏) 4
    [0785] 49 157 〜158 409(M+)， 135(100%) 2
    [0786] 50 153 〜155 4640Γ), 151(100%) 4 表 ] I ( 続 ） 化合物 準用した 融点 (。C) MS (m/e)
    [0787] Να 合成例 Να
    [0788] 0丄 1丄 1丄 A 4 〜〜1丄 1丄 fi 0 ^iul m ノ， ώ丄 ί、丄 UU/oノ A 4 n DZo *Z>ii3k I土回 1^ ^ 丄、 ivi iv丄ノ， 丄 ί 丄 )ノ
    [0789] CO
    [0790] uo ιυο 〜丄 00 iW ノ， 丄 Οϋ、丄 UU/Oノ
    [0791] D4 1 〜"！ 94 丄 17 iΙVΊJΠ丄 ΠΠ ノ A
    [0792] 00 1丄^ 4A ~ Ι1ό 9Ό 丄 JO、上 ノ 4
    [0793] DO 1 AO 〜1 Q
    [0794] 丄 Ό0 A
    [0795] 丄 ノ
    [0796] r-n 1 /| λ 〜 1 Α Π
    [0797] 0 t 丄^ t4 ^Ι¾0 *i i u m ノ， 丄 丄 ノ A丄
    [0798] CO A
    [0799] Do 丄 ~Ι i O^m ノ, 丄 、丄 UU7oノ
    [0800] 1 丄 1 〜丄 ¾0 . vIW DIノ， 丄 υ丄、丄 ノ 丄 uU 110 ο 〜1 A
    [0801] 丄丄 〜丄 1 i Q ί Ο ノ, 丄 3丄 丄 uu^ノ
    [0802] 0丄 丄 0〖 丄 0 ί · ϋ υυ ノ， 丄 丄 UU>¾ノ 4 βθ
    [0803] ΌΔ 1 fic 5〜"！ fifi m ノ， ί7ϋ、丄 UVJ/Oノ 4 uo 1 JU. 丄 ϋώ*1 .1VI ノ， 丄 ί J 丄 Oノ 4
    [0804] i iOqO 〜1上 00， U ϋ J i 1ι1 ノ， J. O X JUA)ノ 4 en 11 fi 〜11 fi UOKJ ノ， J 丄 UU Oノ 4 a uo 1^0· 3 丄 ϋϋυ «i ノ， 1 i U 丄 ノ 4
    [0805] D 丄 13丄 Ό^ ϊη J、 丄 丄 /0ノ 4
    [0806] CQ ΌΟ JUU m ノ, 、丄 JVJ Oノ 4
    [0807] CQ
    [0808] O ί ΟΌ ¾丄 m ノ， OH 丄 ノ 4
    [0809] 7(1 1 I5HJ1形ノレ物つ 463 + 84C100¾) 4
    [0810] 71 112 〜114 478(Μ+), 168(100%) 4
    [0811] 72 170 〜173 433(M+-HC1), 182(100 ) 3
    [0812] 73 156 〜158 合成例 6参照 6
    [0813] 74 160 〜162 461 (M+), 210(100%) 4
    [0814] 75 吸湿性固形物 461(M+— HC1), 210(100%) 3 表 ！ [ ( 続 ） 化合物
    [0815] 融点 (°C) I/ mんヽ
    [0816] Mo km/ey 準用した
    [0817] Να 合成例 Να
    [0818] 76 135 〜137 461[M+-(CH-C02H)2], 210(100 ) 6
    [0819] 77 142 〜144 433(M+), 182(100%) 4
    [0820] 78 吸湿性固形物 405( +-HC1), 153(100¾) 3
    [0821] 79 吸湿性固形物 433( +-HC1), 182(100%) 3
    [0822] 80 178 〜181 400(M+-HC1), 105(100%) 3
    [0823] 81 吸湿性固形物 419(M+ - HCl), 168(100%) 3
    [0824] 82 - 吸湿性固形物 463(M+-HC1), 168(100%) Q
    [0825] 83 121 〜123 459(M+), 380(100%) 1
    [0826] 84 154 〜156 473 (M+), 394(100 ) 1
    [0827] 85 203 〜205 合成例 3参照 3
    [0828] 86 133 〜134 588(M+)， 278(100%) 4
    [0829] 87 95 〜 96 616(M+), 180(100%) 4
    [0830] 88 106 〜107 528(M+-Q83), 154(100%) 1
    [0831] 89 211 〜212 410(M+), 92(100%) 2
    [0832] 90 152 〜154 429(M+), 151(100%) 1
    [0833] 91 134 〜135 370( +), 91(100%) 1
    [0834] 92 190 〜202 370(M+-HC1), 91(100%) 3
    [0835] 93 166 〜172 370[M+-(CH-C02H)2], 91(100%) 6
    [0836] 94 105 〜106 380, 182(100%) 1
    [0837] 95 145.5〜146 211(100%), 141 1
    [0838] 155 〜156 Δ 971R 0 i 1
    [0839] , (、丄 ηリη11¾¾^ 1 ノ 丄
    [0840] 97 169 〜170 296, 211(100%) 1
    [0841] 98 132 〜132.5 515(M+-Br), 170(100%) 1
    [0842] 99 . 149 〜150 535( +), 170(100 ) 1
    [0843] 100 142 〜143 211(100%)， 141 1 表 I ( 続 ） 化合物 淮田 'す- 融点 （て）
    [0844] Να MS (m/e) 合成例 No. i Ui 130 〜： 133 qi丄n、丄o Wos0ノ 1丄 丄 U l 118 〜119 Q ΰ1丄 丄1 丄 1
    [0845] 10 146 〜147 4nfiCM1+— R ϋΐr"ノ), 1* RJli (丄] [)0%)ノ 丄 1 1 1 C U*Al 203 〜205 1 m ノ， 丄 JU_lUU 0ノ 丄
    [0846] 153. E 〜154 *±U*± iVl ノ， 丄 丄 JJ/0ノ 丄
    [0847] 1 et
    [0848] 丄 UD 148 〜150 ¾¾0 vi ノ， Id丄、丄 UUA)ノ 丄
    [0849] 1 Π 1 QQ 〜1 Q CD
    [0850] 丄 iJ7 I 丄 丄 f) 7 lUo 156.5 〜157 ¾o »i J、 丄 丄 UU/Oノ 丄 上 1 H UQ3 142 〜143 k 上 VJU 0ノ 丄
    [0851] 1丄丄 1 nJ 139.5 〜140 ノ， 丄 J 丄 ノ 丄
    [0852] 1丄 1丄 1丄 173 〜174 0J m ノ， 14U V 1 UUA)ノ 丄
    [0853] 11
    [0854] 丄丄 142.5 〜144 494(M+), 140(100¾) 1 丄 1丄 1 o 9 209 〜214 485(M+-HC1), 190(100%) 3 丄 11丄4 173 〜175 296[M+ -（CH2)3C0NHPh]， 161(100%) 4 丄丄 u 218.5 〜219 205 [M+一 ((CH2)3C0N-Q96, CH2-Q23) ]，
    [0855] 丄丄 u 233 〜234 205[M+-(CH2)3C0NH-Q97], 151(100%) 4 丄 1丄 17 216 -216. E ； 551 (M+), 151(100%) 4
    [0856] 1丄 1丄 80 132 -134 437( +), 142(100%) 4
    [0857] 1丄 1丄 Q 131 -132 505( +), 210(100%) 4
    [0858] 120 129 -130 354[M+-(CH2)3C0N e-Q2], 151(100%) 4
    [0859] 121 97 —104 499(M+-HC1), 204(100¾) 3
    [0860] 122 141 —144 392(M+-Br), 76(100%) 4
    [0861] 123 105 -110 513(M+ - HCl), 218(100%) 3
    [0862] 124 153 -155 485(M+)， 190(100%) 4 表 I ( 続 ） 化合物 準用した 醒 し M m/eノ
    [0863] Να 合成例 Noi
    [0864] 125 110 〜111 572 (M+), 218(100%) 4
    [0865] 126 186 〜193 479(M+-HC1), 184(100 ) 3
    [0866] 127 199 〜201 451(M+)， 156(100%) 4
    [0867] 128 176 〜176.5 568(M+)， 258(100 ) 4
    [0868] 129 145 〜147 471 (M+), 105(100%) 1
    [0869] 130 164 〜165 .530 (M+), 151 (麵) 4
    [0870] 131 101 〜1 nQ 463(M+), 98(100%)
    [0871] 1
    [0872] 132 137 〜140 449(M+), 98(100%)
    [0873] 1
    [0874] 133 152 〜152.5 5220Γ), 151(100%)
    [0875] 134 123 〜123.5 477 (M+), 398(100%) 1
    [0876] 135 アモルファス 463(M+-HC1), 168(100%)
    [0877] 1
    [0878] 136 142 〜143 459(M+), 45(100%)
    [0879] 137 129.5〜131 522(M+), 168(100%) 1
    [0880] 138 192 〜： L93.5 431 (M+), 136(100%)
    [0881] 139 119 〜119.5 439(M+— Br)， 151(100%) 1
    [0882] 140 168 〜170 490(M+), 151(100%) 1
    [0883] 141 192.5〜194 493(M+), 198(100%) l
    [0884] 142 103 〜109 521 (M+), 184(100%) 1
    [0885] 143 164 〜165 473(M+— Br), 151(100%)
    [0886] 144 142 〜143 501( +-Br), 151(100%)
    [0887] 1
    [0888] 丄 4 /it: 168 〜169 4U ノ， 丄^ 、11111¾ノ
    [0889] 146 107 〜： 108 473( +), 98(100%)
    [0890] 147 179 〜180 504(M+), 151(100%)
    [0891] 148 138.5〜139 453(M+-Br), 151(100 )
    [0892] 149 139 〜139.5 393( +-0Me), 98(100 ) 表 H ( 続 ） 化合物 融点 (。 MS (m/e) 準用した
    [0893] Ν C) 合成例 Να
    [0894] 150 134 136 4ο»(. ), no * nntyヽ
    [0895] O C
    [0896] I5l 190 191 il l
    [0897] 41 KM ヽ 11O 1UU¾>
    [0898] riV
    [0899] 152 153 1 ヽ
    [0900] O C54 4o4v. ), c n
    [0901] O
    [0902] 1 CO
    [0903] loo 97 99 498(M 1 CI
    [0904] lDI klUU¾/
    [0905] lb4 107 108 439(M+), /1 /1 nn ヽ
    [0906] 155 102.5 104 453(M+), i 1 nu u 1 nunu¾tvヽ
    [0907] 156 122 123 425(M+), ■<( 1 1 II l¾. )
    [0908] 157 106.5 107 498(M+), l l UUU¾
    [0909] loo 512(M+), 151(100%)
    [0910] 159 123 124.5 451 ( +), 100(100%)
    [0911] 160 129 130 465(M+), 386(100%)
    [0912] l 1 Ωb 1l 油状物 437(M+), 142(100%)
    [0913] 139 140 524(M+), 151(100%)
    [0914] 133 134.£ 496(M 151(100%)
    [0915] 135 142 395[ +-(NHPh, HC1)] 119(100%) 6
    [0916] 1 lbo 170 177 398[M+-(C0NHPh, HC1)] 119(100%) 6 lDu 188 205 448(M+ - HC1), 151(100%) Q ί 184 190 404(M+- HC1), 125(100%) O Q
    [0917] 168 153 156 4練 +)， 125(100 ) 1
    [0918] 169 160 161 448[ +-(CH-C02H)2], 151 (蘭) 6
    [0919] 170 155 156 448[M+-½(HC(0H)C02H)2], 151(100%) 6
    [0920] 171 163 165 448[M+— ½(CH- C02H)2] 151(100%) 6
    [0921] 172 178.5 179.5 448[M+— ½(C02H)2] 151(100 ) 6
    [0922] 173 112 114 44401+)， 148(100%) 1
    [0923] 174 130 131 458(M 121(100%) 1 一 表 I ( 続 ） 化合物 準用した 融点 (で) MS (m/e)
    [0924] NQ 合成删 a
    [0925] 175 103 〜105 472(M+ 121(100%) 1
    [0926] 176 124 〜126 428 (M+), 121(100 ) 1
    [0927] 177 150 〜152 424(M+-Br), 151(100 ) 1
    [0928] 178 152 〜154 487(M+-Br), 184(100%) 1
    [0929] 179 103 〜105 539(M+), 132(100%) 1
    [0930] 180 147 〜151 460 (M+), 164(100%) 1
    [0931] 181 one oιi c: 476(M+— HC1 217(100%) 1
    [0932] 182 129 〜131 474(M+ 178(100%) 1
    [0933] 183 169 〜170 533(M+), 151(100%) 1
    [0934] 184 126 〜127 502(M+), 164(100%) 1
    [0935] 185 109 〜111 561 (M+), 151(100 ) 1
    [0936] 186 131 〜132 502(M+ 164(100%) 1
    [0937] 187 103 〜105 561 (M+), 151(100%) 1
    [0938] 188 188 〜190 460(M+), 164(100%) 1
    [0939] 189 163.5〜164 519(M+ 151(100 ) 1
    [0940] 190 85.5〜 86 444(M+), 148(100 ) 1
    [0941] 191 187 〜188 472(M+), 147(100 ) 1
    [0942] 192 149 —150.5 561(M+), 151(100 ) 1
    [0943] 193 206 〜210 420ΟΓ - HC1 97(100%)
    [0944] 194 209 〜210 420(M+), 97(100%) 1
    [0945] 195 138 〜142 479(M+), 151(100%) I
    [0946] 196 143 〜145 . 415(M+), 336(100%)
    [0947] 197 152.5〜153 474(M+), 151(100 )
    [0948] 198 91 〜 96 416( +), 337(100%)
    [0949] 199 168 〜168.5 475(M+), 151(100%) 表 H ( 続 ） 化合物 準用した 融点 （°C) MS (m/e)
    [0950] Να 合成例 No.
    [0951] 200 134 〜134.5 405( +), 92(100 ) 1
    [0952] 201 130, 5〜131 1±Ut± al ノ， 丄 <J丄 丄 VJVJ/0ノ 1
    [0953] 202 丄丄 D 〜 "1丄^ 9R 0 4 ¾5<Jtクi 1 ί iJ丄 π丄 ηJηU¾¾"ノ) 3
    [0954] 203 丄丄 u 〜1 (Ί 442 CゝM+ノ， 58Π、丄00¾ノ 3
    [0955] 204 丄 ί Ό 〜1 ΆΑ Ifi 11し丄ノ, OU 丄 U(J¾ノ 3
    [0956] 205 11
    [0957] 丄丄 c *J 〜19Π Ό 1丄 1W ノ， 丄 丄、丄 ノ 3
    [0958] 206 1丄 7 〜- 139 OJ m ノ， 丄（J丄 丄 ノ 3
    [0959] 207 1 fin 〜1 fiS Π00/¾o 3
    [0960] 208 丄 3U 丄 d丄 丄 ϋ iVi ノ， IU»J 丄 1
    [0961] 209 144 〜； 146 U¾ ノ， lOJ 丄 UU¾ノ 1
    [0962] 210 162 〜163 1
    [0963] 211 181 〜； 182 ノ, 丄 O»J、丄 ノ 1
    [0964] 212 145 〜146 519(1+) 135Cl00¾) 1
    [0965] 213 156 〜165 U O IVl ノ， 丄 OiJ、丄 ノ 3
    [0966] 214 176 〜179 9 「 LMlVi+— r'U 2 Γ' U 2 rn 112 l 125(100%) 3
    [0967] 215 167 〜168 392CM+-Br) 135(100¾) 1
    [0968] 216 190 〜192 447(M+), 135(100%) 1
    [0969] 217 油状物 441 ( )， 135(100%) 8
    [0970] 218 97 〜 98 455( +), 135(100%) 8
    [0971] 219 147 〜148 481 ( +), 135(100 )· 1
    [0972] ΔΔ) 174 〜177 462(M+)， 125(100%) 1
    [0973] 丄
    [0974] 221 131 〜132 482( +), 125(100%) 1
    [0975] 222 151 〜153 432(M+), 155(100 ) 1
    [0976] 223 141 〜144 438(M+), 81(100%) 1
    [0977] 224 168 〜169 418(M+-Br)(100%) 1 - - 表 I ( 続 ） 化合物 M m 準用した 融点 （で） S (
    [0978] α 暴/e)
    [0979] Ν 合成例 Να
    [0980] 225 149 〜152 461 (M+), 382(100¾) 1
    [0981] 226 油状物 521 (M+), 151(100%) 8
    [0982] 227 140 〜141 合成例 9参照 9
    [0983] 228 108 〜鼠 5 515(M+), 193(100%) 1
    [0984] 229 203 〜205 471 (M+), 106(100¾) 1
    [0985] 230 191 〜192 合成例 10参照 10
    [0986] 231 123 〜125 521 (M+), 105(100%) 1
    [0987] 232 112 〜113 549(M+), 471(100%) 1
    [0988] 233 113 〜115 549(M+), 471(100 ) 1
    [0989] 234 146 〜147 408(M+)， 151(100%) 1
    [0990] 235 178 〜181 492(M+)， 121(100%) 1
    [0991] 236 178 〜181 527 ( +), 171(10050 1
    [0992] 237 185 〜189 399(M+-Br), 122(100%)
    [0993] 238 油状物 合成例 8参照
    [0994] 239 153 〜154 428( +-Br), 151(100 )
    [0995] 240 油状物 518(M+-Br), 105(100%)
    [0996] 製剤例 1
    [0997] 錠 剤
    [0998] 化合物 N 0 . 8 5 1 0 g 乳 糖 2 0 g 澱 粉 4 g 澱 粉 （のり用） 1
    [0999] ステア リ ン酸マグネシウム 0. 1 g カルボキシメチル 7 g セルロースカルシウム
    [1000] 全 里 4 2. 1 g 上記成分を常法により混合した後、 1 錠中に 50mgの活性成 分を含有する糖衣錠と した。
    [1001] 製剤例 2
    [1002] カプセル剤
    [1003] 化合物 N 0 8 8 1 0 g
    [1004] 乳 糖 2 0 g
    [1005] 微結晶セルロース 1 0 g
    [1006] ステア リ ン酸マグネシウム 1 g
    [1007] 全 量 4 1 g
    [1008] 上記成分を常法により混合した後、 ゼラチンカプセルに充 塡し、 1 カプセル中 5 0 mgの活性成分を含有するカプセル剤 とした。
    [1009] 製剤例 3
    [1010] 軟カプセル剤
    [1011] 化合物 N 0 . 9 4 1 0 g
    [1012] トウモロ コ シ油 3 5 g 全 量 4 5 g
    [1013] 上記成分を混合した後、 常法により軟カプセル剤と した。
    [1014] 製剤例 4
    [1015] 軟
    [1016] 化合物 N 0. 5 5 1. 0 g
    [1017] オリ ーブ油 2 0 g
    [1018] 白色ヮセ リ ン 7 9 g
    [1019] 全 量 1 0 0 g
    [1020] 上記成分を常法により混合し、 1 %軟膏とした。
    [1021] 製剤例 5
    [1022] エアゾル懸濁液
    [1023] (A)
    [1024] 化合物 N 0. 1 1 0. 2 5 %
    [1025] ミ リ スチン酸イソプロ ピル 0. 1 0 ¾ エタノ ール 2 6. 4 0 % ( B )
    [1026] 1, 2 —ジクロロテ トラフル
    [1027] ォロェタ ンと 1 一 ク ロロぺ
    [1028] ン夕フルォロェタ ンの 6 0
    [1029] 〜 4 0 %の混合物 7 3. 2 5 % 上記組成物 （A) を混合し、 得られた混合液をバルブを備 えた容器に仕込み、 噴射剤 （ B ) を 20°Cで約 2.46 〜 2.81 mg/ cm2 ケージ圧までバルブノズルから圧入しエアゾル懸濁 剤とした。 試験方法
    [1030] I . 血小板凝集阻害作用
    [1031] 1 . in vitroの試験
    [1032] ( A) ゥサギ血小板凝集阻害作用
    [1033] 日本白色雄性ゥサギ （体重 1 . 8〜 2. 5 kg) の腹部大動 脈より 3. 8 %クェン酸ナ ト リ ウム 1 容量を入れた注射筒で 9容量の血液を採取した。 これを 2 0 0 X g、 7分間室温で 遠心し、 多血小板血漿 （ P R P ) を得た。 さ らに残渣を 2， 0 0 0 X g . 1 0分間遠心して乏血小板血漿 （ P P P ) を調 製した。 測定には P R P と P P Pで 3 0万 Zmm3 に希釈した ものを用いた。 凝集用セルに P R P と P P Pを入れ透過度測 定範囲を P R Pは 0 %、 P P Pは 1 0 0 %に調整したのち、 P R Pに 1 0 0 %ジメチルスルホキシ ド （ D M S 〇） に溶解 した被験薬を添加した （DM S Oの最終濃度は 0. 2 5 %) ( 3 7。C、 9 0 0 rpm 、 2分間イ ンキュベーショ ンした後、 凝 集剤を添加して凝集曲線を記録した。 被験薬の凝集抑制作用 をコ ン ト ロールの凝集を 5 0 %阻害する濃度 （ IC5。 ： M) で表わした。 凝集剤 A D P及びァラキ ドン酸 （A. A. )は最 大凝集を示す最少濃度 （A D P ·· 5〜 1 0 ； A. A. ； 0. 2〜 0. 3 mM) を用いた。 なお、 血小板凝集測定には NBS HB A TRACER 601 を使用した。
    [1034] ( B ) モルモッ ト血小板凝集阻害作用
    [1035] ハー ト レー系雄性モルモッ ト （体重 3 0 0 g前後） の腹部 大動脈よ り同様に血液を採取し、 1 6 0 x g、 1 0分間室温 で遠心し P R Pを得た。 さ らに残渣を 3， 0 0 0 X g . 1 5 分間遠心して P P Pを調製した。 ゥサギの試験例と同様に測 定用 P R Pを調製し、 1 0 0 %DMS〇に溶解した被験薬を 添加 （DMS O最終濃度 0. 5 %) し、 コ ン ト ロールに対す る 5 0 %凝集阻害濃度 IC5。値を算出した。 尚凝集剤には、 最 終濃度 0. 2 mMの A. A. を用いた。
    [1036] 2. in vivo の試験
    [1037] (A) ゥサギ血小板凝集阻害作用
    [1038] 日本白色雄性ゥサギ （体重 1. 8〜2. 5 kg) を 1 8時間 絶食し、 0. 5 %メチルセルロースに懸濁した被験薬を経口 投与した。 投与後、 耳介動脈より柽時的に採血し、 in vitro での試験と同様な方法で P R Pを調製し、 各凝集剤による血 小板凝集を測定した。 薬剤の作用は投与前の凝集を 1 0 0 % としたときの凝集率測定し、 その阻害率を算出した。
    [1039] ( B ) モルモッ ト血小板凝集阻害作用
    [1040] ( 1 ) ハー ト レー系雄性モルモッ ト （体重 3 5 0 g前後） を 1 8時間絶食し、 5 %アラ ビアゴム溶液に懸濁した被験薬 を経口投与した。 投与後、 腹部大動脈より経時的に採血し、 in vitroでの試験と同様な方法で P R Pを調製し、 各凝集剤 による血小板凝集を測定した。 薬剤の作用は投与前の凝集を
    [1041] 1 0 0 %としたときの凝集率測定し、 その阻害率を算出した。
    [1042] ( 2 ) ハー ト レー系雄性モルモッ ト （体重 3 5 0 g前後） を 1 8時間絶食し、 5 %アラ ビアゴム溶液に懸濁した被験薬 を経口投与した。 投与 1時間後、 腹部大動脈よ り採血し、 in vitroでの試験と同様な方法で P R Pを調製し、 各凝集剤に よる血小板凝集を測定した。 薬剤の作用は投与前の凝集を 1 0 0 %としたときの凝集率測定し、 その阻害率を算出した。 ( C ) マウス血小板減少症モデル
    [1043] I C R雄性マウス （体重 2 4〜 3 0 g ) に、 生理食塩液に て希釈したコラーゲン （ホルム社製） 1 mgZ 5 mL Zkgを尾 静脈より投与した。 5分後、 ペン トバルビタール麻酔下、 下 大腿静脈よ り 3. 8 %クェン酸ナ ト リ ウム 1容量を含むブラ スチッ ク注射筒で血液 9容量を採取した。 薬物はコラーゲン 投与 1 時間前に経口投与した。 血液は Isotone IIで 2 0倍希 釈し、 6 0 X g、 5分間遠心後上層をさ らに Isotone IIで希 釈してコールターカウンター （モデル ZM) で血小板数を測
    [1044] ¾ した。
    [1045] 上記 I 一 1及び I — 2の試験において、 対照薬剤として塩 酸チクロ ビジン （第一製薬社） 及びシロス夕ゾ一ル （大塚製 薬社） を用いて行った。
    [1046] II. 強心作用
    [1047] 雄性モルモッ ト （ハー ト レイ系、 2 5 0〜 4 0 0 g) を放 血致死せしめた後、 心臓を摘出し、 予め用意した酸素 （二酸 化炭素を 5 %含む） を通気した栄養液 （Krel)' s- Henseleit溶 液 ： NaCl 118.4mM, KC1 4.7mM, MgS04 - 7H20 1.18mM, CaCl2 • 2H20 2.5mM， KH2P04 1.2m , NaHC03 24.9mM, Glucose 11. ImM ) 中に直ちに浸した。 その後酸素を通気した栄養液を満 たした標本作成用のシャー レに移し、 酸素を通気し続けた。 速やかに心房、 心室に分離した後、 右心室からの乳頭筋標本 を作成し、 予め 3 1 °Cに保ち酸素を通気した栄養液を満たし たオルガン ■ バス内に懸垂し、 5 0 0 mgの張力を負荷した。 乳頭筋標本は、 懸垂後 2 0分、 4 0分後に栄養液を置換し、 さ らに 2 0分観察した後 isoproterenol を累積的に投与 （最 終濃度 ： 3 X 1 0 -7M) し、 収縮力に対する影響を観察した。 懸垂後の操作を同様にもう一度繰り返した後、 2 0分、 4 0 分後に栄養液を置換し、 さ らに 2 0分観察した後、 被験薬物 を累積的に投与した。 各被験薬物の収縮力への効果は 2回目 の isoproterenol 投与時の収縮力の差を 1 0 0 %とした時の 被験薬物による変化率をパーセン トで表わし、 3 0 %増強す るために必要な濃度 E C 3。 ( /zM) を算出した。
    [1048] 収縮力の測定は、 乳頭筋に双極白金電極を介して電気刺激 装置 （日本光電 SEN-3201) により矩形波電気刺激 [voltage : 域値 x 2 (V) , duration： 3 (msec) , frequency： 1 (Hz)] を加え、 発生する張力を F— D ピッ クアップ、 ひずみ圧力ァ ンプを介してレコーダー上に記録した。
    [1049] 尚、 対照薬剤には強心薬ミ ルリ ノ ン （ウィ ンスロップ社） を用いた。
    [1050] ΙΠ.血管拡張作用
    [1051] 雄性ゥサギ （日本白色種、 2〜 2. 5 kg) をネンブタール [ 体重 （kg) X 0. 5 + 0. 5 mL ] 静注により麻酔した。 潟血後胸部大動脈を摘出し、 予め用意した酸素 （二酸化炭素 を 5 %含む） を通気した栄養液 （KreV s- Henselei t溶液 ： NaCl 118.4mM, KC1 4.7m , MgS04 - 7H20 1.188mM， CaCl2 - 2H20 2.5m , KH2P04 1.2mM, NaHC03 24.9mM, Glucose 11.1 mM) 中に直ちに浸した。 その後酸素を通気した栄養液を満た した標本作成用のシャー レに移し、 血管の両端を虫ピンで固 定し脂肪、 結合組織を取り除いた。 それにハサ ミ を斜めに入 れ、 らせんに切り （幅 3 mni、 長さ 1 cm程度） 標本を作成した 標本の両側をク リ ップで固定し、 予め 3 7 °Cに保ち酸素を通 気した栄養液を満たしたオルガン ' バス内に懸垂し、 2 gの 張力を負荷した。
    [1052] 血管の張力は、 F— Dピッ クアップ（日本光電 6 1 1 — T)、 ひずみ圧力アンプ （日本光電 AP- 600G)を介してレコーダー (日本光電） 上に記録した。
    [1053] 各標本は、 懸垂後 2 0分、 4 0'分後に栄養液を置換しさ ら に 2 0分観察した （この間張力は 2 gを保つようにした） 。 その後ノルェピネフ リ ンを投与 （最終濃度 ： 1 0— SM) し、 血管の張力に対する影響を観察した。 収縮が一定した後栄養 液を置換し、 その後 2 0分、 4 0分後に栄養液を置換し、 さ らに 2 0分観察した後、 収縮惹起剤で収縮させた。 収縮が一 定した後、 被験薬物を累積的に投与した。 実験終了後、 パパ ベリ ンを投与 （最終濃度 ： 1 0— 4M) し完全弛緩を得た。
    [1054] 各被験薬物の惹起剤による収縮に対する効果は、 惹起剤投 与時とパパべリ ン投与後の張力の差を 1 0 0 %と した時の、 被験薬物による変化率をパーセン トで表わした。
    [1055] IV. 抗 S R S - A作用 （気管支拡張作用）
    [1056] 薬 物
    [1057] 被験薬物は 1 0 0 %dimethylsulfoxide (DMS0,和光純薬） に溶解、 希釈して用いた。 Leukotriene D4 (LTD4, Ultraf ine) は蒸留水で希釈した。
    [1058] Indomethacin (Indo, Sigma)は 1 0 0 % ethanol (EtOH, 小宗化学） に溶解した。 Aminophylline (AP, Sigma), histamine dihydrochrol ide(His，和光純薬） は蒸留水に溶解 した。 DMS0, EtOHのバス内最終濃度はそれぞれ 0. 2 5 , 0. 1 v/v 以下とした。 一 -
    [1059] 方 法
    [1060] 3 0 0 - 4 5 0 gのモル乇ッ トを放血致死させ、 気管を摘 出し、 脂肪、 結合組織を取り除いた後、 幅約 2mmのらせん状 に切り平滑筋組織を 4個含むように 2— 3本に分割した。 標 本は 3 7 °C、 9 5 %02 + 5 %C 02 を通気した modified— Tyrode液を含む 8 ml のオルガン ' バス中に懸垂し 1 gの荷 重を加えた。 筋の弛緩はァイ ソ トニッ ク トラ ンスジューサー (日本光電、 TD- 112S)を介してペンレコーダー （横河北辰電 機、 Type 3066 ) で記録した。
    [1061] Modified- Tyrode 液の組成は以下のとおりである （mM) 。 NaCl 137, KC1 2.7, CaCl2 1.8， MgCl2 1.0， NaHC03 20, NaHzPO* 0.32， Glucose 11.
    [1062] 標本を 5 0 — 6 0分休ませた後 Histamine dihydrochrol ide 1 0 0 czMで収縮させ、 反応が一定した後、 洗浄し 2 0 - 30 分間休ませた。 Indomethacin 5 Mを加えさ らに 3 0分間ィ ンキュベーシヨ ンした後、 LTD4 30 nMを加え収縮させた。 反応が一定した後、 被験薬物を累積的に適用した。 最後に A P 1 mMを加え最大弛緩反応を得た。 結果は A Pの弛緩を 1 0 0 %とした場合の弛緩パーセン トで表し、 5 0 %弛緩さ せる濃度 （E C 5。， / M) を求めた。
    [1063] 尚、 対照薬剤には選択的 S R S— A拮抗剤として認められ ている F P L— 55712 〔 （フ ァイ ソ ン社） ； ジャーナル ' ォ ブ · メデイ シナゾレ · ケ ミ ス ト リ (Journal of Medicinal Chemistry) , 2 0巻， 3 7 1〜 3 7 9頁， 1 9 7 7年〕 を 用いた。
    [1064] (験 ϋ¾ I 血小板凝集阻害作用
    [1065] 1 . in vitroの試験 ； （ A) , ( B )
    [1066] 表 III 一 1 〜 3 に供試化合物の血小板凝集阻害作用を I C 50値 （ α M) で示した。
    [1067] 表 IE— I 供試化合物 ゥサギ P R Ρ ； I 5 0
    [1068] 化合物番号 AD Ρ A . A.
    [1069] 1 0. 2 2 0. 5 シロス夕ゾ一ル 2 8. 0 δ. 8
    [1070] 表 皿一 2 供試化合物 ゥサギ PRP 供試化合物 ゥサギ PRP 化合物番号 ADP;IC 5 0 化合物番号 ADP; IC50
    [1071] 9 0. 3 2 1 4 3 0. 2 5
    [1072] 1 1 0. 8 5 1 5 3 0. 6 1
    [1073] 1 2 0. 9 3 1 5 8 0. 2 2
    [1074] 1 3 0. 5 2 1 6 2 0. 0 5 3
    [1075] 2 1 6. 0 1 6 6 0. 1 4
    [1076] 2 6 0. 1 6 1 6 7 0. 1 4
    [1077] 2 7 0. 2 4 1 6 9 0. 0 6 4
    [1078] 2 9 0. 5 8 1 7 3 0. 1 5
    [1079] 3 0 0. 2 9 1 7 7 0. 0 4 2
    [1080] 3 6 0. 4 5 1 7 8 0. 1
    [1081] 3 8 0. 5 2 1 8 0 0. 1 2
    [1082] 4 2 1 8. 0 1 8 3 0. 0 3
    [1083] 4 7 0. 0 5 1 8 1 0. 0 2 4
    [1084] 4 8 0. 1 5 1 8 8 0. 2 4
    [1085] 5 4 2. 7 1 9 0 0. 2 9
    [1086] 6 1 0. 1 9 1 9 2 0. 0 8 1
    [1087] 7 0 0. 4 3 1 9 5 0. 4 8
    [1088] 7 6 1. 2 1 9 9 0. 7 2
    [1089] 8 5 0. 1 0 2 0 6 0. 6 4
    [1090] 8 6 0. 3 3 2 1 0 0. 1 4
    [1091] 1 2 0 0. 6 2 3 0 0. 1 8
    [1092] 1 3 3 0. 1 8 2 3 9 0. 1 6
    [1093] 1' 3 7 0. 1 3 シ πス夕ソ -ル 2 8. 0 表 1一 3 供試化合物 モルモッ ト P R P
    [1094] 化合物番号 A . A . ； I C so
    [1095] 8 5 0. 0 2 6
    [1096] 8 8 0. 0 1 8
    [1097] 9 4 0. 0 1 8
    [1098] 9 9 0. 1 8
    [1099] シロス夕ゾ ル 1. 4
    [1100] . in vivo の試験
    [1101] (A) ゥサギ血小板凝集阻害作用
    [1102] 1 - 4 供試化合物 ¾ ·=3·里 例数 平均阻害率（ ) 化合物番号 (mg/kg) 惹起剤 1 時間 3時間
    [1103] 72 50 2 ADP 57 59
    [1104] 72 50 2 にに 98 86
    [1105] 75 50 2 ADP 65 31
    [1106] 75 50 2 に 76 21 塩酸チク πビジン 300 3 ADP 24 36 塩酸チク Πビジン 300 3 13 2
    [1107] B ) モルモッ ト血小板凝集抑制作用
    [1108] Π - 5 供試化合物 ίχ· 4里 例数 平均阻害率（％) 化合物番号 (mg/kg) 惹起剤 1 時間 3時 1日]
    [1109] 166 10 3 に 85 59
    [1110] 181 30 1 にに 69 71
    [1111] 158 30 1 に 68 35 表 Π— 6
    [1112] 宝 供 δ¾化合 里 、 liE舌牛
    [1113] 1 Λλη 口- 匕 ¾" ing/ Kgソ ¾苦>お κΞ *則[1 /0ソ
    [1114] 85 3 A. A. D 0
    [1115] 92 10 A. 92.5
    [1116] 152 10 に 93.1
    [1117] 166 3 に 93.1
    [1118] 181 10 に 88.6
    [1119] 169 10 A. A. 92.7
    [1120] ( C ) マウス血小板減少抑制作用
    [1121] 表 111— 7 供試化合物 投与量 例数 平均抑制率 化合物番号 （mg/kg) ( 96 )
    [1122] 38 30 5 31.4:
    [1123] 52 30 5 51. Γ
    [1124] 84 10 5 55.0:
    [1125] 85 30 5 36.6:
    [1126] 塩酸チク ϋビジン 300 6 30. Γ 塩酸チタ πビジン 100 6 13.7 シ πス夕ゾ一ル 100 5 39.4' シ!ス夕ゾール 30 6 18.3
    [1127] *印 5 **印 1%の危険率で統計的に対照値 と有意な差を認めた。 I. 強心作用
    [1128] 表 W 供試化合物 心収縮力 最大反応率 *2 化合物番号 EC30 ( 11 M) % ( Μ)
    [1129] 11 11.2 57.7(300)
    [1130] 44 20.6 51.0(300) ミ ノレ リ ノ ン 33.9 59.1 (300) 最大収縮力を isoproterenol の収縮力に対 する反応率で示し、 かっこ内にその時の最小 濃度（300 z Mまで測定） を示した。 II . 血管拡張作用
    [1131] 表 V 血管拡張作用 EC3。 （ M) 供試化合物 NE*3 U-46619 PGF2 a 化合物番号 10"6M 10"7M 10~6M
    [1132] 11 0.363 2.19 0, 447 ノヽ °ノく べ リ ン 4.37 10.5 8.71
    [1133] * 3 NE =ノ ルェピネフ リ ン
    [1134] IV. 抗 S R S - A作用
    [1135] 供試化合物 供試化合物
    [1136] D し 50 E C 50 化合物番号 化合物番号
    [1137] 1 0. 0 2 3 5 5 0. 0 6 8
    [1138] 1 3 0. 4 0 7 5 0. 2 1
    [1139] 1 6 0. 2 8 8 4 0. 0 2 5
    [1140] 2 1 0. 2 6 9 4 0. 0 5 9
    [1141] •2 3 0. 2 3 9 6 0. 5 6
    [1142] 2 8 0. 4 2 FPL-55712 0. 1 0 産業上の利用可能性
    [1143] 以上の結果、 本発明化合物は優れた血小板凝集阻害作用、 強心作用、 血管拡張作用、 抗 S R S— A作用を有するこ とが 明らかである。 従って、 本発明化合物は血栓性諸疾患、 う つ 血性心不全、 高血圧症、 狭心症、 喘息をはじめとした即時型 ァレルギ一疾患等の疾病に対して、 有用な予防及び治療薬に なり得る。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式 〔 I 〕
    〔 I )
    {式中、 R1は水素原子、 炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分技鎖の アルキル基、 炭素数 3〜 4のアルケニル基又は （CH nCOzR5 (nは 1 〜 4 の整数を、 R5は水素原子若'しく は炭素数 1 〜 4 の 直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。
    R2は A1— Y1 CA1は炭素数 1〜12の直鎮又は分技鎮のアルキ レ ンを、 Y1は C02R5(R5は前記に同じ。 ） 、 シァノ基、 0Rs(Rs は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアルキル基若 しく はフエ二ル基を示す。 ） 又はいずれの位置で置換して もよいチェニル基又はピリ ジル基、
    (R7 及び R8はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜 4の直 鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基. フエニル基若しく はいずれの位置で置換してもよいチアゾリ ル基又はチアジアゾリ ル基を示すか、 R7及び R8が一緒になつ て炭素数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はフェニル 基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成 するか、 窒素原子と共にモルフ オ リ ン環を形成する。 ） 、
    N-S02R9
    R5 *
    (R5は前記に同じ、 R3は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎮のァ ルキル基若しく は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎖のアルキル 基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示 す。 ） 、
    (Ri e及び R11はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭 素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜4の ァシルァ ミ ノ基、 OR5 (R5は前記に同じ。 ） 、 NHS02R9(R ま前 記に同じ。 ） 又は S(0) R12(mは 0〜 2の整数を、 R12は炭素 数 1〜 4の直鎮又は分枝鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。 但し、 R1 D及び R11は同時に水素原子を示すこ とはない。 ） 、
    0
    N-C-R14
    R13
    (R13は水素原子を、 R14はフヱニル基を示すか、 R13及び R14 が一緒になつて炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換され ていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成する。 ） 、 N-C02-R16
    R15
    (R15 は水素原子若しく は炭素数 1〜4 の直鎖又は分技鎖の アルキル基を、 R1 S は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎖のアル キル基を示すか、 R15 及び R1 S がー緖になって炭素数 1〜 3 の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8 の アルキレンを形成する。 ） 、
    (R17 及び R18 はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分 枝鎖のアルキル基を示すか、 R17 及び R18 がー緖になって炭 素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 8 のアルキレンを形成する。 ） 、
    (H) 3一】
    ( 1 は 1 又は 2、 kは 0〜 3の整数を、 R1 S は水素原子又は ハ口ゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ； 又は A2— Y2 (A2は酸素原子と Y2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1個の場合を除く炭素数 1〜 3の直鎖のアル 107 - PGT/JP91/00517 キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜10のアルキレンを 示し、 Y2はフ 二ル基を示す。 ） を示す。
    R3及び R4はそれぞれ独立に水素原子若しく は炭素数 1〜 3 の直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。
    Xは塩素原子、 臭素原子、 水素原子又はシァノ基を示す。
    Arは
    〔 j は 0又は 1 を、 R2fl は水素原子、 ハロゲン原子又は OR
    (R12は前記と同じ。 ） を示す。 〕 、
    (Z ま酸素原子又は硫黄原子を示す。 ）
    CR21 は水素原子又は 0R5(R5は前記と同じ。 ） を示す。 〕 又 は、
    〔Z2及び Z3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜 4 の直鎮又は分枝鎖のアルキル基、 OR22 (R22 は水素 原子若しく は炭素数 1〜 8 の直鎖又は分技鎖のアルキル基を 示す。 ） 、 0— A1— Y3 (A1は前記と同じ、 Y3は炭素数 1〜 4 の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はハ口ゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基、 C02R5 、 を示す （R5、 R7及び R8は前記に同じ。 ） 。 ） 又は Z2及び Z3が —緒になってベンゼン環と共に
    (Wは炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていても よい炭素数 1〜 8 のアルキレンを形成する。 ） を示す。 〕 を 示す。 }
    で表わされる 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な場合は薬 学的に許容し得るその塩。
    2. R4が水素原子、 Xが塩素原子、 臭素原子又はシァノ基で ある請求項 1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な 場合は薬学的に許容し得るその塩。
    3. 一般式 〔 I A〕
    {式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖の アルキル基若しく は （CH2)nC02R4 (nは 1〜 4の整数を、 R4は水素原子若しく は炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアル キル基を示す。 ） を示す。 '
    R2は Α'— Υ1 CA1は炭素数 1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキ レンを、 Y1は C02R4 (R4は前記に同じ。 ） 、 シァノ基、 フエ ノキシ基又はいずれの位置で置換してもよいチェニル基又は ピリ ジル基、
    (R5及び Rsはそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖 又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 フエニル基若しく はいずれの位置で置換してもよいチアゾリ ル基又はチアジアゾリ ル基を示すか、 R5及び R 6が一緒になつ て炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基又はフ ヱニル基で置換さ れていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレ ンを形成するか、 窒 素原子と共にモルフオ リ ン環を形成する。 ） 、 N - S02R7 4
    (R4は前記に同じ。 R7は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎖のァ ルキル基若しく はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ 二ル基を示す。 ） 、
    (R8及び Rsはそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜 4のァ シルァ ミ ノ基、 0R4(R4は前記に同じ。 ） 、 NHSO 'n ( 。 は 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） 又は S(0)m-R1 Q(mは 0又は 2を示し、 。は前記と同じ。 ） を示 す。 但し、 及び R8は同時に水素原子を示すこ とはない。 ） .
    0
    N-C-R12
    R11
    (R11は水素原子を、 R12はフヱニル基を示すか、 R11及び R12 が一緖になって炭素数 2〜 5のアルキレ ンを形成する。 ） 、
    N-COa-R14
    (R13 は水素原子若しく は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎖の アルキル基を、 RH は炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分技鎖のアル キル基を示すか、 R13 及び! 14 が一緒になって炭素数 1〜 4 のアルキレンを形成する。 ） 、
    (R15 及び! 16 はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分 技鎖のアルキル基を示すか、 R15 及び! 16 が一緒になつて炭 素数 2〜 6のアルキレ ンを形成する。 ） 、
    (H) 3 ― J
    ( 1 は 1又は 2を、 R17 は水素原子又はハロゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ； 又は A2- Y2 (A2は酸素原子と Y2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1個の場合を除く炭素数 1〜 3の直鎖のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを 示し、 Y2はフエ二ル基を示す。 ) を示す。
    は水素原子若しく は炭素数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のァ ルキル基を示す。
    Xは塩素原子、 臭素原子又はシァノ基を示す。
    Arは
    (0)
    〔kは 0又は 1を示し、 R18 は水素原子、 ハロゲン原子又は OR' R は前記と同じ。 ） を示す。 〕 、
    (Z1は酸素原子又は硫黄原子を示す。 ）
    CR19 は水素原子又は 0R4(R4は前記と同じ。 ） を示す。 〕 又 は
    〔Z2及び Z3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 0R2。 （R2Q は水素 原子若しく は炭素数 1〜 8の直鎖又は分技鎖のアルキル基を 示す。 ） 又は 0— A3— Y3 (A3は炭素数 1〜4のアルキレ ンを Y3はフヱニル基、 C02R4(R4は前記と同じ。 ） 、 (R21及び R22はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分技 鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 7の環状アルキル基を示すか、 R21及び R22が一緒になつて炭素数 2〜 6のアルキレンを形成 する。 ） 又は Z2及び Z3がー緖になってベンゼン環と共に
    (Wは炭素数 1〜 2のアルキレンを示す。 ） を示す。 〕 を示 す。 }
    で表わされる請求項 2に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及 び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
    4. R1及び R3が水素原子である請求項 3に記載の 3(2H)_ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩 (
    5. —般式 〔I〕
    〔 H〕
    {式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖の アルキル基、 炭素数 3〜 4のアルケニル基又は （CH2)nC02R5 ( nは 1〜 4の整数を、 R5は水素原子若しく は炭素数 1〜 4 の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。
    R2は A1— Y1 CA1は炭素数 〗 〜 12の直鎖又は分技鎖のアルキ レンを、 Y1は C02R5 (R5は前記に同じ。 ） 、 シァノ基、 OR6 (R6 は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル
    .1/16314 PCT/JP91/00517
    - 114 - 基若しく はフエ二ル基を示す。 ） 又はいずれの位置で置換し てもよいチェニル基又はピリ ジル基、
    R7
    R8
    (R7 及び R8はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜4の直 鎖又は分枝鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 フエニル基若しく はいずれの位置で置換してもよいチアゾリ ル基又はチアジアゾリル基を示すか、 R7及び R 8が一緒になつ て炭素数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はフヱニル 基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成 するか、 窒素原子と共にモルフオ リ ン環を形成する。 ） 、
    N-S02R9
    R5
    (R5は前記に同じ、 ^は炭素数 1〜4の直鎖又は分技鎮のァ ルキル基若しく は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル 基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示 す。 ） 、
    (RI fl 及び R11 はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜 4 のァシルァ ミ ノ基、 0R5(R5は前記に同じ。 ） 、 NHS02R3(Rsは 前記に同じ。 ） 又は S(0)m- R12(mは 0〜 2の整数を、 R12 は 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎮のアルキル基を示す。 ） を示 す。 但し、 J i e及び R11は同時に水素原子を示すこ とはない。 ）
    N-C-R14
    R13
    (R13 は水素原子を、 R14 はフヱニル基を示すか、 R13 及び R14 が一緒になって炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換 されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成する。 ）
    N-C02-R16
    (R15 は水素原子若しく は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖の アルキル基を、 R16 は炭素数 1〜 4の直鎮又は分枝鎖のアル キル基を示すか、 R15 及び R16 が一緒になつて炭素数 1〜 3 の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8の アルキレンを形成する。 ） 、
    (R17 及び R18 はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分 枝鎖のアルキル基を示すか、 R17 及び！ 18 が一緖になって炭 素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 8のアルキレンを形成する。 ） 、
    (H) 3一 1
    ( 1 は 1 又は 2、 kは 0〜 3の整数を、 R13 は水素原子又は ハロゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ； 又は A2 - Y2 (A2は酸素原子と Y2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1個の場合を除く炭素数 1〜 3の直鎖のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 10のアルキレンを 示し、 Y2はフ 二ル基を示す。 ） を示す。
    X1は塩素原子又は臭素原子を示し、 X2は塩素原子、 臭素原 子又は水素原子を示す。 }
    で表される 4， 5-ジハロ又は 5-ハロ- 3(2H)-ピリ ダジノ ン化合 物と
    一般式 〔m〕
    R'
    HN-CH-Ar 〔m〕
    (式中、 及び R4はそれぞれ独立に水素原子若しく は炭素 数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。
    Arは
    (0).
    1 2
    〔 jは 0又は 1を、 R2° は水素原子、 ハロゲン原子又は OR (R12は前記と同じ。 ） を示す。 〕 、
    (Z1は酸素原子又は硫黄原子を示す。 ）
    CR21 は水素原子又は 0R5(R5は前記と同じ。 ） を示す。 〕 又 は
    〔Z2及び Z3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のアルキル基、 OR22 (R22 は水素 原子若しく は炭素数 1〜 8の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を 示す。 ） 、 〇— A1"^3 (A1は前記と同じ、 Y3は炭素数 1〜 4 の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はハロゲン原子で置換され ていて.もよぃフヱニル基、 C02R5 、 を示す （R5、 R7及び R8は前記に同じ。 ） 。 ） 又は Z2及び Z3が 一緒になつてベンゼン環と共に
    (Wは炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換されていても よい炭素数 1〜 8 のアルキレ ンを形成する。 ） を示す。 〕 を 示す。 }
    で表わされるァリールメチルア ミ ン誘導体又はその塩を必要 に応じ、 脱酸剤の存在下反応させることを特徴とする請求項
    1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な場合は薬学 的に許容し得るその塩の製造法。
    6. 一般式 〔 I B - a〕
    一 〕
    R3
    {式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 4 の直鎖又は分技鎖の アルキル基、 炭素数 3〜 4 のアルケニル基又は （CH2)nC02R5 ( nは 1〜 4 の整数を、 R5は水素原子若しく は炭素数 1〜 4 の直鎖又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） を示す。
    R2は A'— Y' CA1は炭素数 1〜12の直鎖又は分技鎖のアルキ レ ンを、 Y1は C02R5 (R5は前記に同じ。 ） 、 シァノ基、 OR6 (R6 は水素原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル 基若しく はフエ二ル基を示す。 ） 又はいずれの位置で置換し てもよいチェニル基又はピリ ジル基、
    (R7 及び R8はそれぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜 4の直 鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基、 フエニル基若しく はいずれの位置で置換してもよいチアゾリ ル基又はチアジアゾリル基を示すか、 R7及び R8が一緒になつ て炭素数 1〜 3の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はフヱニル 基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成 するか、 窒素原子と共にモルフ ォ リ ン環を形成する。 ） 、
    N-S02R8
    Rs
    (R5は前記に同じ、 R8は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のァ ルキル基若しく は炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖のアルキル 基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示 す。 ） 、 (R1 Q 及び R11 はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 炭素数 1〜4 のァシルァ ミ ノ基、 OR5 (R5は前記に同じ。 ） 、 NHS02Rs(Rsは 前記に同じ。 ） 又は S(0)m- R12(mは 0〜 2の整数を、 R12 は 炭素数 1〜 4の直鎮又は分技鎖のアルキル基を示す。 ） を示 す。 但し、 Rie及び R11は同時に水素原子を示すこ とはない。 ）
    0
    II
    N-C-R14 R13
    (R13 は水素原子を、 R14 はフヱニル基を示すか、 R13 及び R14 が一緒になって炭素数 1〜 3の直鎖のアルキル基で置換 されていてもよい炭素数 2〜 8のアルキレンを形成する。 ） 、
    N-C02-R16
    (R15 は水素原子若しく は炭素数 1〜4の直鎮又は分技鎖の アルキル基を、 R16 は炭素数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアル キル基を示すか、 5 及び R16 が一緖になって炭素数 1〜 3 の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 8の アルキレンを形成する。 ） 、
    (R17 及び R18 はそれぞれ独立に炭素数 1〜 4の直鎖又は分 技鎖のアルキル基を示すか、 R17 及び R18 が一緒になつて炭 素数 1 〜 3 の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 8 のアルキレンを形成する。 ） 、
    ( 1 は 1 又は 2、 kは 0〜 3の整数を、 R1 S は水素原子又は '、ロゲン原子を示す。 ） 又は を示す。 〕 を示すか ： 又は A2- Y2 (A2は酸素原子と Y2を結ぶ 炭素鎖が炭素数 1個の場合を除く炭素数 1 〜 3の直鎖のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 2〜 10のアルキレンを 示し、 Y2はフエ二ル基を示す。 ） を示す。
    R3及び R4はそれぞれ独立に水素原子若しく は炭素数 1 〜 3 の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。
    X3は塩素原子又は臭素原子を示す。
    Arは
    (0)』
    〔 ： ΐ は 0又は 1 を、 R2° は水素原子、 ハロゲン原子又は OR1 2 (R12は前記と同じ。 ） を示す。 〕 、
    (Z1は酸素原子又は硫黄原子を示す。 ）
    CR21 は水素原子又は 0R5(R5は前記と同じ。 ） を示す。 〕 又 は
    〔Z2及び Z3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 炭素 数 1〜 4の直鎖又は分技鎖のアルキル基、 OR22 (R22 は水素 原子若しく は炭素数 1〜 8の直鎖又は分技鎖のアルキル基を 示す。 ） 、 0— A1— Y3 (A1は前記と同じ、 Y3は炭素数 1〜4 の直鎖又は分技鎖のアルキル基又はハ口ゲン原子で置換され ていてもよいフエニル基、 C02R5 、 を示す （R5、 及び R8は前記に同じ。 ） 。 ） 又は Z2及び Z3が 一緒になつてベンゼン璟と共に (Wは炭素数 〜 3の直鎖アルキル基で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 8のアルキレンを形成する。 ） を示す。 〕 を示 す。 }
    で表わされる 4-ハロ- 5- ァ リ ールメチルァ ミ ノ誘導体と 一般式 〔W〕
    M + CN- 〕
    (式中、 Mは金属原子を示す。 ）
    で表わされる金属シアン塩を反応させ、 4位の置換反応を行 う こ とを特徵とする請求項 1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘 導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の製造法。
    7. 請求項 1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な 場合は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする抗血栓剤。
    8. 請求項 1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な 場合は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする強心剤。
    9. 請求項 1 に記載の 3(2H)-ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な 場合は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする血管拡張 剤。
    10. 請求項 1 に記載の 3(2H)_ピリ ダジノ ン誘導体及び可能な 場合は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする抗 S R S 一 A剤。
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    US9562019B2|2017-02-07|Substituted pyridazines as EGFR and/or KRAS inhibitors
    EP2183241B1|2012-12-19|2-pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
    KR101411030B1|2014-06-30|항암제로서의 2 - 치환 피리딘 유도체
    KR100767000B1|2007-10-15|인테그린 발현 저해제
    CA2249542C|2010-08-10|Pyrazole derivatives, their preparation and their use in pharmaceuticals
    CN100532374C|2009-08-26|可用于治疗炎性和变应性病症的新的三环化合物:它们的制备方法以及包含它们的药物组合物
    JP2504687B2|1996-06-05|ロイコトリエン拮抗物質としてのフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸
    JP4192268B2|2008-12-10|選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体
    AU2008206441B2|2014-06-19|N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
    KR101593253B1|2016-02-11|페닐 및 벤조디옥시닐 치환 인다졸 유도체
    JP4812745B2|2011-11-09|アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
    CN101616909B|2013-09-11|作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
    RU2142946C1|1999-12-20|Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
    JP5767631B2|2015-08-19|バニロイド受容体リガンドとしての置換された芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
    TWI290555B|2007-12-01|Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
    RU2155187C2|2000-08-27|Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
    CN104812749B|2016-12-14|作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
    KR880002232B1|1988-10-20|퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
    EP2370413B1|2015-08-05|Modulators of the prostacyclin | receptor useful for the treatment of disorders related thereto
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US5202323A|1993-04-13|
    US5314883A|1994-05-24|
    AT194835T|2000-08-15|
    JPH07107055B1|1995-11-15|
    DE69132329D1|2000-08-24|
    HU913497D0|1992-01-28|
    ZA9103134B|1992-04-29|
    GR3034331T3|2000-12-29|
    AU7651191A|1991-11-11|
    EP0482208A1|1992-04-29|
    EP0482208A4|1992-10-07|
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    CA2053863C|1996-10-29|
    DK0482208T3|2000-09-18|
    US5318968A|1994-06-07|
    TW204348B|1993-04-21|
    KR920701169A|1992-08-11|
    HUT60253A|1992-08-28|
    RU2054004C1|1996-02-10|
    HU208124B|1993-08-30|
    AU634655B2|1993-02-25|
    KR970002876B1|1997-03-12|
    ES2149761T3|2000-11-16|
    EP0482208B1|2000-07-19|
    CA2053863A1|1991-10-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS63301870A|1987-01-20|1988-12-08|Nissan Chem Ind Ltd|Pyridazinone derivative|
    JPH02256668A|1988-12-20|1990-10-17|Nissan Chem Ind Ltd|Pyridazinone derivative|US5202323A|1990-04-25|1993-04-13|Nissan Chemical Industries Ltd.|5-arylmethylamino-6-oxy-substituted 3-pyridazinones|
    EP0658555A1|1993-12-16|1995-06-21|Nihon Nohyaku Co., Ltd.|Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof|
    WO1995019969A1|1994-01-25|1995-07-27|Nissan Chemical Industries, Ltd.|Derive de pyridazinone|
    WO1999011268A1|1997-08-28|1999-03-11|Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.|Neovascularization promoters and neovascularization potentiators|
    WO2000012091A1|1998-09-01|2000-03-09|Welfide Corporation|Medicaments pour lutter contre la stenose du canal rachidien|
    US6486187B1|1996-06-27|2002-11-26|Janssen Pharmaceutica N.V.|N-[4-phenyl]-heteroarylamines|
    WO2005074938A1|2004-02-09|2005-08-18|Nissan Chemical Industries, Ltd.|血管内膜肥厚抑制薬|
    US7659273B2|2001-05-23|2010-02-09|Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation|Composition for accelerating bone fracture healing|
    WO2010074090A1|2008-12-25|2010-07-01|日産化学工業株式会社|ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法|
    WO2011099573A1|2010-02-12|2011-08-18|大正製薬株式会社|徐放性製剤|
    US8252794B2|2001-05-23|2012-08-28|Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation|Composition for regenerative treatment of cartilage disease|DE2534893A1|1975-08-05|1977-02-17|Bayer Ag|pyridazinonalkanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide und akarizide|
    CA1265798A|1984-12-10|1990-02-13|Motoo Mutsukado|3pyridazinone, process for its preparation andanti-allergic agent containing it|
    ZW20586A1|1985-10-17|1988-05-25|Smith Kline French Lab|Chemical compounds|
    US4978665A|1987-01-20|1990-12-18|Nissan Chemical Industries Ltd.|3pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it|
    IE62890B1|1988-12-06|1995-03-08|Hafslund Nycomed Pharma|New piperazinylalkyl-3-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure|
    EP0482208B1|1990-04-25|2000-07-19|Nissan Chemical Industries Ltd.|Pyridazinone derivative|US5403590A|1992-12-21|1995-04-04|New England Deaconess Hospital Corporation|Method of pulsatile drug infusion|
    IL110040A|1993-06-29|2000-07-16|Nissan Chemical Ind Ltd|Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them|
    CA2170637C|1993-09-06|2005-01-25|Itaru Shigehara|Pyridazinone derivatives or their salts, processes for their production, and anti-shock agents containing them|
    IL112695A|1994-02-22|1999-04-11|Green Cross Corp|Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives|
    GB9514160D0|1994-07-25|1995-09-13|Zeneca Ltd|Aromatic compounds|
    US5670504A|1995-02-23|1997-09-23|Merck & Co. Inc.|2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity|
    TW434240B|1995-06-20|2001-05-16|Zeneca Ltd|Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same|
    TW482675B|1997-01-31|2002-04-11|Green Cross Corp|Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention|
    US7399864B2|2001-05-02|2008-07-15|Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.|Process for producing carbostyril derivatives|
    US20050101631A1|2002-08-01|2005-05-12|Otsuka Pharmaceuticals Company|Process for producing carbostyril derivatives|
    US7772188B2|2003-01-28|2010-08-10|Ironwood Pharmaceuticals, Inc.|Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders|
    EP1663197B1|2003-09-09|2007-12-05|Fumapharm AG|The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma|
    JP4688681B2|2003-12-26|2011-05-25|大正製薬株式会社|好中球増多抑制剤|
    US8969514B2|2007-06-04|2015-03-03|Synergy Pharmaceuticals, Inc.|Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases|
    MX2009013293A|2007-06-04|2010-02-15|Synergy Pharmaceuticals Inc|Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.|
    EP2328910B1|2008-06-04|2014-08-06|Synergy Pharmaceuticals Inc.|Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders|
    EP2321341B1|2008-07-16|2017-02-22|Synergy Pharmaceuticals Inc.|Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders|
    TWI490219B|2009-06-29|2015-07-01|Incyte Corp|作為ｐｉ３ｋ抑制劑之嘧啶酮|
    WO2011075643A1|2009-12-18|2011-06-23|Incyte Corporation|Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors|
    AR079529A1|2009-12-18|2012-02-01|Incyte Corp|Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k|
    CA2796311A1|2010-04-14|2011-10-20|Incyte Corporation|Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors|
    US9062055B2|2010-06-21|2015-06-23|Incyte Corporation|Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors|
    US9616097B2|2010-09-15|2017-04-11|Synergy Pharmaceuticals, Inc.|Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use|
    EP3660016A1|2010-12-20|2020-06-03|Incyte Holdings Corporation|N-ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors|
    CN108676076A|2011-03-01|2018-10-19|辛纳吉制药公司|制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法|
    US9108984B2|2011-03-14|2015-08-18|Incyte Corporation|Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors|
    US9126948B2|2011-03-25|2015-09-08|Incyte Holdings Corporation|Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors|
    SG11201400232WA|2011-09-02|2014-03-28|Incyte Corp|Heterocyclylamines as pi3k inhibitors|
    AR090548A1|2012-04-02|2014-11-19|Incyte Corp|Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k|
    EP2958577A2|2013-02-25|2015-12-30|Synergy Pharmaceuticals Inc.|Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing|
    CA2905438A1|2013-03-15|2014-09-25|Synergy Pharmaceuticals Inc.|Agonists of guanylate cyclase and their uses|
    AU2014235209B2|2013-03-15|2018-06-14|Synergy Pharmaceuticals Inc.|Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs|
    JP6606491B2|2013-06-05|2019-11-13|シナジーファーマシューティカルズインコーポレイテッド|グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法|
    WO2015021358A2|2013-08-09|2015-02-12|Dominique Charmot|Compounds and methods for inhibiting phosphate transport|
    EA034868B1|2013-09-12|2020-03-31|Янссен Байофарма, Инк.|Пиридазиноновые соединения и их применение|
    US10077277B2|2014-06-11|2018-09-18|Incyte Corporation|Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors|
    JP2018510144A|2015-02-27|2018-04-12|インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ|Ｐｉ３ｋ阻害剤の塩及びその調製のためのプロセス|
    WO2016183060A1|2015-05-11|2016-11-17|Incyte Corporation|Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor|
    US9988401B2|2015-05-11|2018-06-05|Incyte Corporation|Crystalline forms of a PI3K inhibitor|
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